Ribociclib til behandling af patienter med avancerede neuroendokrine tumorer af fortarmsoprindelse

Inklusionskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekræftede lav- eller mellemgradige, inoperable veldifferentierede neuroendokrine fortarmstumorer (tymisk, bronkopulmonær, gastrisk, duodenal og pancreas); patienter med flere neuroendokrine tumorer forbundet med MEN1 syndrom vil være berettiget
• Patienter skal have radiografisk målbar sygdom
• Pancreas neuroendokrine patienter skal have haft progression efter forudgående behandling; patienter med andre neuroendokrine fortarmstumorer skal have haft progressiv sygdom i løbet af de sidste 12 måneder, uanset tidligere behandling; patienter med både funktionelle (som kan fortsætte med somatostatinanaloger efter behov for kontrol af relaterede symptomer) og ikke-funktionelle tumorer er kvalificerede; hos patienter, der tidligere har modtaget behandling, bør antallet af tidligere behandlingslinjer ikke være mere end 2 linjer med systemisk terapi uden somatostatinanaloger
• Der skal indhentes skriftligt informeret samtykke forud for eventuelle screeningsprocedurer
• Patienter skal have en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 - 1
• Der skal være gået et tilstrækkeligt interval mellem den sidste dosis af forudgående anti-cancerterapi (inklusive cytotoksiske og biologiske behandlinger og større operationer) og indskrivningen for at tillade, at virkningerne af tidligere behandling er aftaget: a) cytotoksisk eller målrettet kemoterapi: større end eller svarende til varigheden af ​​cyklussen for det seneste behandlingsregime (minimum 3 uger for alle regimer, undtagen 6 uger for nitrosoureas og mitomycin-C); b) biologisk terapi (f.eks. antistoffer): mere end eller lig med 4 uger
• Absolut neutrofiltal (ANC) større end eller lig med 1,5 x 10^9/L
• Hæmoglobin (Hgb) større end eller lig med 9 g/dL
• Blodplader større end eller lig med 100 x 10^9/L
• Serum total bilirubin mindre end eller lig med 1,5 x øvre normalgrænse (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) mindre end eller lig med 2,5 x ULN, undtagen hos patienter med tumorinvolvering af leveren, som skal have AST og ALT mindre end eller lig med 5 x ULN
• Serumkreatinin mindre end eller lig med 1,5 x ULN eller 24-timers clearance større end eller lig med 50 ml/min.
• Serumkalium (korrigeret for serumalbumin) skal være inden for klinisk relevante grænser (f.eks. kan en patient tilmeldes, hvis en laboratorieværdi kan ligge uden for det normale laboratorieinterval, men abnormiteten er ikke klinisk relevant eller kan genoptages)
• Natrium (korrigeret for serumalbumin) skal være inden for klinisk relevante grænser (f.eks. kan en patient tilmeldes, hvis en laboratorieværdi kan ligge uden for det normale laboratorieinterval, men abnormiteten er ikke klinisk relevant eller kan genoptages)
• Magnesium (korrigeret for serumalbumin) skal være inden for klinisk relevante grænser (f.eks. kan en patient tilmeldes, hvis en laboratorieværdi kan ligge uden for det normale laboratorieinterval, men abnormiteten er ikke klinisk relevant eller kan genoptages)
• Fosfor (korrigeret for serumalbumin) skal være inden for klinisk relevante grænser (f.eks. kan en patient tilmeldes, hvis en laboratorieværdi kan ligge uden for det normale laboratorieinterval, men abnormiteten er ikke klinisk relevant eller kan genoptages)
• Total calcium (korrigeret for serumalbumin) skal være inden for klinisk relevante grænser (f.eks. kan en patient tilmeldes, hvis en laboratorieværdi kan ligge uden for det normale laboratorieinterval, men abnormiteten er ikke klinisk relevant eller kan genoptages)
• Negativ graviditetstest (serum beta-humant choriongonadotropin [B-HCG]) inden for 7 dage efter start af undersøgelsesbehandling er påkrævet hos kvinder i den fødedygtige alder; NET-patienter med positiv B-HCG er kvalificerede, hvis graviditet kan udelukkes ved vaginal ultralyd eller manglende forventet fordobling af B-HCG

Ekskluderingskriterier:

• Patienten har en kendt overfølsomhed over for LEE011 eller et eller flere af dets hjælpestoffer
• Patienter med kendte eller mistænkte hjernemetastaser; hvis strålebehandling og/eller operation er afsluttet, og seriel evaluering ved computertomografi (CT) (med kontrastforstærkning) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) over mindst 3 måneder viser, at sygdommen er stabil, og hvis patienten forbliver asymptomatisk, så kan patienten blive indskrevet; sådanne patienter må ikke have behov for behandling med steroider eller antiepileptiske lægemidler
• Patienter med samtidige maligniteter eller maligniteter inden for 3 år før påbegyndelse af studielægemidlet (med undtagelse af tumorer, der er fælles for et enkelt genetisk cancersyndrom, dvs. MEN1, MEN2, von Hippel-Lindau [vHL], tuberøs sklerosekompleks [TSC] osv., eller tilstrækkeligt behandlet, basalcellehudkræft, pladecellekræft, ikke-melanom hudkræft eller kurativt resekeret livmoderhalskræft)
• Patienten er ikke i stand til at sluge oral medicin og/eller har svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, som kan ændre absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlerne (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller små tarm resektion)
• Kendt diagnose af human immundefektvirus (HIV) eller hepatitis C (test er ikke obligatorisk)
• Patienten har enhver anden samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk tilstand, som efter investigators vurdering ville kontraindicere patientens deltagelse i den kliniske undersøgelse (f.eks. kronisk pancreatitis, kronisk aktiv hepatitis osv.)
• Patient, der har modtaget strålebehandling inden for mindre end eller lig med 4 uger eller begrænset feltstråling til palliation inden for mindre end eller lig med 2 uger før påbegyndelse af studielægemidlet, og som ikke er kommet sig til grad 1 eller bedre efter relaterede bivirkninger af en sådan behandling (undtagelser omfatter alopeci) og/eller hvor mere end eller lig med 30 % af knoglemarven blev bestrålet
• Patienten har fået foretaget en større operation inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet eller er ikke kommet sig efter større bivirkninger (tumorbiopsi betragtes ikke som en større operation)
• Nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikante hjertesygdomme, herunder en af ​​følgende: a) anamnese med akutte koronare syndromer (inklusive myokardieinfarkt, ustabil angina, koronar bypass-transplantation, koronar angioplastik eller stenting) eller symptomatisk pericarditis mindre end 12 måneder før screening b) anamnese med dokumenteret kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association funktionel klassifikation III-IV) c) dokumenteret kardiomyopati d) patienten har en venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) mindre end 50 % som bestemt ved multiple gated acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram (ECHO) ved screening e) anamnese med ventrikulære, supraventrikulære, nodale arytmier eller andre hjertearytmier, langt QT-syndrom eller ledningsabnormitet inden for 12 måneder før påbegyndelse af studiemedicin f) medfødt lang QT-syndrom eller en familiehistorie med korrigeret QT-interval (QTc) forlængelse g) ved screening, manglende evne til at bestemme det korrigerede QT for Fridericia (QTcF) interval på elektrokardiogrammet (EKG) (dvs.: ulæselig eller ikke fortolkelig) eller QTcF > 450 msek (ved hjælp af Fridericias korrektion); alt som bestemt ved screening-EKG (gennemsnit af tredobbelte EKG'er)
• Systolisk blodtryk større end 160 mmHg eller mindre end 90 mmHg ved screening
• Patienter, der i øjeblikket modtager behandling med midler, der vides at forårsage QTc-forlængelse eller inducere Torsade de Pointes hos mennesker, og som ikke er i stand til at seponere eller skifte til en alternativ medicin
• Patienter, der i øjeblikket modtager behandling (inden for 5 dage før start af studielægemidlet) med midler, der er kendte stærke inducere eller hæmmere af cytokrom P450, familie 3, underfamilie A polypeptid 4 (CYP3A4)/cytokrom P450, familie 3, underfamilie A polypeptid 5 (5), eller som har et snævert terapeutisk vindue og overvejende metaboliseres gennem CYP3A4/5
• Patienter med samtidige alvorlige og/eller ukontrollerede samtidige medicinske tilstande, der kunne kompromittere deltagelse i undersøgelsen (f.eks. ukontrolleret diabetes mellitus defineret ved en glucose højere end 1,5 ULN på trods af tilstrækkelig medicinsk behandling, klinisk signifikant lungesygdom, klinisk signifikant neurologisk lidelse, aktiv eller ukontrolleret infektion)
• Patienten har en historie med manglende overholdelse af medicinsk regime eller manglende evne til at give samtykke
• Gravide eller ammende kvinder, hvor graviditet defineres som en kvindes tilstand efter befrugtning og indtil afslutningen af ​​graviditeten, bekræftet ved en positiv hCG-laboratorietest (større end 5 mIU/ml)
• Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, medmindre de bruger effektive præventionsmetoder under hele undersøgelsen og i 8 uger efter seponering af undersøgelseslægemidlet; yderst effektive præventionsmetoder omfatter: total afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil; periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder; kvindelig sterilisering (har haft kirurgisk bilateral oophorektomi med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering mindst seks uger før undersøgelsesbehandling; i tilfælde af oophorektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet; mandlig sterilisering (mindst 6 måneder før screening); for kvindelige patienter i undersøgelsen bør den vasektomiserede mandlige partner være den eneste partner for denne patient; kombination af en af ​​de to følgende (a+b eller a+c eller b+c) a. brug af orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder eller andre former for hormonprævention, der har sammenlignelig effekt (fejlrate < 1%), for eksempel hormonvaginal ring eller transdermal hormonprævention b. placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS) c. barrierepræventionsmetoder: kondom eller okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille; i tilfælde af brug af oral prævention, burde kvinder have været stabile på den samme pille, før de tog undersøgelsesbehandling; bemærk: orale præventionsmidler er tilladt, men bør bruges sammen med en barrieremetode til prævention; kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering for mindst seks uger siden; i tilfælde af ooforektomi alene, anses hun kun for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet
• Seksuelt aktive mænd, medmindre de bruger kondom under samleje, mens de tager stoffet og i 21 dage efter behandlingens ophør, og de bør ikke blive far til et barn i denne periode; et kondom skal også bruges af vasektomerede mænd for at forhindre levering af lægemidlet via sædvæske
• Patienter, der ikke vil eller er i stand til at overholde protokollen
• Patienten modtager i øjeblikket warfarin eller anden coumarin-afledt antikoagulant til behandling, profylakse eller andet; behandling med heparin, lavmolekylær heparin (LMWH) eller fondaparinux er tilladt