Ribociclib előrehaladott, előbél eredetű neuroendokrin daganatos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• Szövettanilag vagy citológiailag igazolt alacsony vagy közepes fokú, nem reszekálható, jól differenciált előbél neuroendokrin daganatok (thymus, bronchopulmonalis, gyomor, nyombél és hasnyálmirigy); MEN1-szindrómához társuló több neuroendokrin daganatban szenvedő betegek is jogosultak lesznek
• A betegeknek radiográfiailag mérhető betegséggel kell rendelkezniük
• A hasnyálmirigy-neuroendokrin betegeknek előrehaladottnak kell lenniük a korábbi kezelést követően; az egyéb előbéli neuroendokrin daganatokban szenvedő betegeknek az elmúlt 12 hónapban progresszív betegségben kell állniuk, függetlenül a korábbi kezeléstől; mind a funkcionális (akik folytathatják a szomatosztatin analógok szedését, ha szükséges a kapcsolódó tünetek szabályozásához), mind a nem funkcionális daganatban szenvedő betegek alkalmasak; azoknál a betegeknél, akik korábban kaptak terápiát, a korábbi kezelési sorok száma nem haladhatja meg a 2 sor szisztémás terápiát, a szomatosztatin analógokat nem beleértve.
• Minden szűrési eljárás előtt írásos beleegyezést kell kérni
• A betegeknek az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátuszának 0-1 között kell lennie
• Elegendő időnek kell eltelnie az előző rákellenes terápia (beleértve a citotoxikus és biológiai terápiákat és a nagy műtétet) utolsó adagja és a felvétel között ahhoz, hogy a korábbi terápia hatásai enyhüljenek: a) citotoxikus vagy célzott kemoterápia: nagyobb, mint vagy egyenlő a legutóbbi kezelési séma ciklusának időtartamával (minimum 3 hét minden kezelési mód esetében, kivéve 6 hetet a nitrozoureák és a mitomicin-C esetében); b) biológiai terápia (pl. antitestek): 4 hétnél hosszabb vagy egyenlő
• Abszolút neutrofilszám (ANC) legalább 1,5 x 10^9/l
• Hemoglobin (Hgb) nagyobb vagy egyenlő, mint 9 g/dl
• 100 x 10^9/l vagy annál nagyobb vérlemezkék
• A szérum összbilirubinszintje a normálérték felső határának (ULN) 1,5-szerese vagy azzal egyenlő
• Az aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT]) és alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát-transzamináz [SGPT]) legfeljebb 2,5-szerese a normálérték felső határának, kivéve a májdaganatban érintett betegeket, akiknek AST és ALT kisebb vagy egyenlő, mint 5 x ULN
• A szérum kreatininszintje legfeljebb 1,5 x ULN, vagy 24 órás clearance nagyobb vagy egyenlő, mint 50 ml/perc
• A szérum káliumszintjének (szérumalbuminra korrigálva) a klinikailag releváns határokon belül kell lennie (pl. a beteg akkor vonható be, ha a laboratóriumi érték kívül esik a normál laboratóriumi tartományon, de a rendellenesség klinikailag nem jelentős, vagy pótolható)
• A nátriumnak (szérumalbuminra korrigálva) a klinikailag releváns határokon belül kell lennie (pl. a beteg akkor vonható be, ha a laboratóriumi érték kívül esik a normál laboratóriumi tartományon, de a rendellenesség klinikailag nem jelentős, vagy pótolható)
• A magnéziumnak (szérumalbuminra korrigálva) a klinikailag releváns határokon belül kell lennie (pl. a beteg akkor vonható be, ha a laboratóriumi érték kívül esik a normál laboratóriumi tartományon, de a rendellenesség klinikailag nem jelentős, vagy pótolható)
• A foszforszintnek (szérumalbuminra korrigálva) a klinikailag releváns határokon belül kell lennie (pl. a beteg akkor vonható be, ha a laboratóriumi érték kívül esik a normál laboratóriumi tartományon, de a rendellenesség klinikailag nem jelentős, vagy pótolható)
• A teljes kalciumnak (szérumalbuminra korrigálva) a klinikailag releváns határokon belül kell lennie (pl. egy beteg bevonható, ha a laboratóriumi érték kívül esik a normál laboratóriumi tartományon, de az eltérés klinikailag nem jelentős, vagy pótolható)
• Negatív terhességi teszt (szérum béta-humán koriongonadotropin [B-HCG]) a vizsgálat megkezdését követő 7 napon belül fogamzóképes nőknél szükséges; A pozitív B-HCG-vel rendelkező NET betegek akkor jogosultak a terhességre, ha hüvelyi ultrahanggal kizárható, vagy a B-HCG várható megduplázódása elmarad.

Kizárási kritériumok:

• A beteg ismert túlérzékenysége van a LEE011-gyel vagy bármely segédanyagával szemben
• Ismert vagy feltételezett agyi metasztázisokkal rendelkező betegek; ha azonban a sugárterápia és/vagy műtét befejeződött, és a számítógépes tomográfia (CT) (kontrasztjavítással) vagy mágneses rezonancia képalkotás (MRI) sorozatos értékelése legalább 3 hónapon keresztül azt mutatja, hogy a betegség stabil, és a beteg továbbra is fennáll. tünetmentes, akkor a beteget be lehet vonni; az ilyen betegeknek nem kell szteroidos vagy epilepsziás gyógyszeres kezelésre szükségük
• Egyidejű rosszindulatú vagy rosszindulatú daganatokban szenvedő betegek a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt 3 éven belül (kivéve az egyetlen genetikai rákszindrómára jellemző daganatokat, pl. MEN1, MEN2, von Hippel-Lindau [vHL], gumós szklerózis komplex [TSC] stb., vagy megfelelően kezelt, bazálissejtes bőrrák, laphámsejtes karcinóma, nem melanómás bőrrák vagy gyógyítólag reszekált méhnyakrák)
• A beteg nem tudja lenyelni a szájon át adott gyógyszert és/vagy gasztrointesztinális (GI) funkciója vagy GI-betegsége van, ami jelentősen megváltoztathatja a vizsgált gyógyszerek felszívódását (pl. fekélyes betegségek, kontrollálatlan hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar szindróma vagy kismértékű). bél reszekció)
• Humán immunhiány vírus (HIV) vagy hepatitis C ismert diagnózisa (a tesztelés nem kötelező)
• A betegnek bármilyen más egyidejűleg fennálló súlyos és/vagy nem kontrollált egészségügyi állapota van, amely a vizsgáló megítélése szerint ellenjavallja a beteg részvételét a klinikai vizsgálatban (pl. krónikus hasnyálmirigy-gyulladás, krónikus aktív hepatitis stb.)
• Beteg, aki sugárkezelést kapott legfeljebb 4 héten belül, vagy korlátozott terepi besugárzást kapott palliációs célból 2 héten belül a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, és aki nem gyógyult 1-es vagy jobb fokozatra az ilyen terápia kapcsolódó mellékhatásaiból (kivételek közé tartozik az alopecia) és/vagy akiknél a csontvelő legalább 30%-a besugárzott
• A betegen a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt 14 napon belül jelentős műtéten esett át, vagy nem gyógyult fel a jelentős mellékhatásokból (a tumorbiopszia nem tekinthető jelentős műtétnek)
• Károsodott szívműködés vagy klinikailag jelentős szívbetegségek, beleértve a következők bármelyikét: a) a kórtörténetben szereplő akut koszorúér-szindrómák (beleértve a miokardiális infarktust, az instabil anginát, a szívkoszorúér bypass graftot, a coronaria angioplasztikát vagy a stentelést) vagy a tünetekkel járó szívburokgyulladást kevesebb mint 12 hónappal azelőtt szűrés b) dokumentált pangásos szívelégtelenség anamnézisében (New York Heart Association III-IV funkcionális besorolása) c) dokumentált kardiomiopátia d) a beteg bal kamrai ejekciós frakciója (LVEF) kevesebb, mint 50%, többszörös kapuzott felvétel (MUGA) vizsgálattal meghatározva vagy echocardiogram (ECHO) a szűréskor e) a kórelőzményben szereplő kamrai, supraventricularis, csomóponti aritmiák vagy bármely más szívritmuszavar, hosszú QT-szindróma vagy ingerületvezetési rendellenesség a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt 12 hónapon belül f) veleszületett hosszú QT-szindróma vagy korrigált családi anamnézis QT-intervallum (QTc) megnyúlása g) szűréskor, az elektrokardiogramon (EKG) képtelenség meghatározni a Fridericia (QTcF) korrigált QT-intervallumát (azaz: nem olvasható vagy nem értelmezhető) vagy QTcF > 450 msec (Fridericia-korrekcióval); mindezt szűrési EKG-val határozták meg (három ismétlődő EKG átlaga)
• A szisztolés vérnyomás 160 Hgmm-nél nagyobb vagy 90 Hgmm-nél kisebb a szűréskor
• Olyan betegek, akik jelenleg olyan szerekkel kezelik, amelyekről ismert, hogy QTc-megnyúlást okoznak vagy Torsade de Pointes-t idéznek elő emberekben, és nem tudják abbahagyni vagy más gyógyszerre váltani
• Azok a betegek, akik jelenleg (a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt 5 napon belül) olyan szerekkel kezelik, amelyek a citokróm P450 erős induktorai vagy inhibitorai, 3. család, A polipeptid 4 (CYP3A4)/citokróm P450 alcsalád, 3. család, A alcsalád, 5. polipeptid (5), vagy amelyek szűk terápiás ablakkal rendelkeznek, és túlnyomórészt a CYP3A4/5-ön keresztül metabolizálódnak
• Egyidejűleg olyan súlyos és/vagy nem kontrollált egyidejű egészségügyi állapotokban szenvedő betegek, akik veszélyeztethetik a vizsgálatban való részvételt (pl. kontrollálatlan diabetes mellitus, amelyet a megfelelő orvosi kezelés ellenére 1,5 normálérték feletti glükózszint határoz meg, klinikailag jelentős tüdőbetegség, klinikailag jelentős neurológiai rendellenesség, aktív vagy ellenőrizetlen fertőzés)
• A beteg anamnézisében nem tartotta be az orvosi kezelési rendet, vagy képtelen volt beleegyezését megadni
• Terhes vagy szoptató nők, akiknél a terhesség a nőstény fogantatás utáni állapota és a terhesség befejezéséig, amelyet pozitív hCG laboratóriumi teszt igazol (5 mIU/ml-nél nagyobb)
• Fogamzóképes korú nők, minden olyan nő, aki fiziológiailag képes teherbe esni, kivéve, ha hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a vizsgálat során és a vizsgált gyógyszer abbahagyása után 8 hétig; A rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek a következők: teljes absztinencia, ha ez összhangban van a páciens preferált és szokásos életmódjával; az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer; nőstény sterilizálása (sebészeti kétoldali petefészek-eltávolításon esett át méheltávolítással vagy anélkül) vagy petevezeték lekötése legalább hat héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt; önmagában végzett peteeltávolítás esetén csak akkor, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint követése igazolta; férfi sterilizálás (legalább 6 hónappal a szűrés előtt); a vizsgálatban részt vevő nőbetegek esetében a vazectomizált férfi partnernek kell az egyetlen partnernek lennie a beteg számára; a következő kettő bármelyikének kombinációja (a+b vagy a+c vagy b+c) a. orális, injekciós vagy beültetett hormonális fogamzásgátlási módszerek vagy a hormonális fogamzásgátlás egyéb formáinak alkalmazása, amelyek hasonló hatékonysággal rendelkeznek (a sikertelenség aránya < 1%), például hormonális hüvelygyűrű vagy transzdermális hormonális fogamzásgátlás b. méhen belüli eszköz (IUD) vagy intrauterin rendszer (IUS) elhelyezése c. a fogamzásgátlás gátlási módszerei: óvszer vagy okkluzív sapka (rekeszizom vagy méhnyak/boltozat sapka) spermicid habbal/gél/film/krém/hüvelykúp; orális fogamzásgátlás alkalmazása esetén a nőknek stabilan ugyanazt a tablettát kellett szedniük a vizsgálati kezelés megkezdése előtt; Megjegyzés: az orális fogamzásgátlók megengedettek, de azokat a fogamzásgátlás gátlási módszerével együtt kell alkalmazni; A nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak és nem fogamzóképes korúnak, ha 12 hónapig természetes (spontán) amenorrhoeájuk volt megfelelő klinikai profillal (pl. életkorának megfelelő, vazomotoros tünetek a kórelőzményben), vagy legalább hat hete műtéti kétoldali petefészek-eltávolításon (histerektómiával vagy anélkül) vagy petevezeték-lekötésen esett át; önmagában végzett peteeltávolítás esetén csak akkor tekinthető fogamzóképesnek, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint-ellenőrzés igazolja.
• Szexuálisan aktív férfiak, kivéve, ha óvszert használnak a közösülés során a gyógyszer szedése alatt és a kezelés abbahagyása után 21 napig, és ebben az időszakban nem vállalhatnak gyermeket; óvszert vazectomizált férfiaknak is használniuk kell, hogy megakadályozzák a gyógyszer magváladékon keresztüli bejutását
• Azok a betegek, akik nem akarnak vagy nem tudnak megfelelni a protokollnak
• A beteg jelenleg warfarint vagy más kumarin eredetű véralvadásgátlót kap kezelés, megelőzés vagy egyéb célból; heparinnal, alacsony molekulatömegű heparinnal (LMWH) vagy fondaparinuxszal végzett kezelés megengedett