Ribociclib v léčbě pacientů s pokročilými neuroendokrinními nádory předžaludkového původu

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky nebo cytologicky potvrzené neresekabilní dobře diferencované neuroendokrinní nádory předžaludku nízkého nebo středního stupně (brzlík, bronchopulmonální, žaludeční, duodenální a pankreatické); vhodní budou pacienti s mnohočetnými neuroendokrinními nádory spojenými se syndromem MEN1
• Pacienti musí mít rentgenologicky měřitelné onemocnění
• Neuroendokrinní pacienti s pankreatem museli mít po předchozí léčbě progresi; pacienti s jinými neuroendokrinními nádory předního střeva museli mít progresivní onemocnění během posledních 12 měsíců, bez ohledu na předchozí léčbu; vhodní jsou pacienti s funkčními (kteří mohou pokračovat v užívání somatostatinových analogů podle potřeby pro kontrolu souvisejících symptomů) i s nefunkčními nádory; u pacientů, kteří již dříve byli léčeni, by počet předchozích linií terapie neměl být větší než 2 linie systémové terapie bez analogů somatostatinu
• Před jakýmkoliv screeningovým postupem je nutné získat písemný informovaný souhlas
• Pacienti musí mít výkonnostní stav východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0 - 1
• Mezi poslední dávkou předchozí protinádorové terapie (včetně cytotoxických a biologických terapií a velkého chirurgického zákroku) a zařazením do studie musí uplynout dostatečný interval, aby se účinky předchozí terapie zmírnily: a) cytotoxická nebo cílená chemoterapie: větší než nebo rovna délce trvání cyklu posledního léčebného režimu (minimálně 3 týdny pro všechny režimy, kromě 6 týdnů pro nitrosomočoviny a mitomycin-C); b) biologická terapie (např. protilátky): delší nebo rovna 4 týdnům
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) větší nebo roven 1,5 x 10^9/l
• Hemoglobin (Hgb) vyšší nebo rovný 9 g/dl
• Krevní destičky větší nebo rovné 100 x 10^9/l
• Celkový bilirubin v séru nižší nebo roven 1,5 násobku horní hranice normálu (ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) nižší nebo rovna 2,5 x ULN, s výjimkou pacientů s nádorovým postižením jater, kteří musí mít AST a ALT menší nebo rovno 5 x ULN
• Sérový kreatinin nižší nebo roven 1,5 x ULN nebo 24hodinová clearance větší nebo rovna 50 ml/min
• Sérový draslík (upravený na sérový albumin) musí být v klinicky relevantních limitech (např. pacient může být zapsán, pokud může být laboratorní hodnota mimo normální laboratorní rozsah, ale abnormalita není klinicky relevantní nebo může být obnovena)
• Sodík (upravený na sérový albumin) musí být v klinicky relevantních limitech (např. pacient může být zapsán, pokud může být laboratorní hodnota mimo normální laboratorní rozsah, ale abnormalita není klinicky relevantní nebo může být obnovena)
• Hořčík (upravený na sérový albumin) musí být v klinicky relevantních limitech (např. pacient může být zapsán, pokud může být laboratorní hodnota mimo normální laboratorní rozsah, ale abnormalita není klinicky relevantní nebo může být obnovena)
• Fosfor (upravený na sérový albumin) musí být v klinicky relevantních mezích (např. pacient může být zapsán, pokud může být laboratorní hodnota mimo normální laboratorní rozsah, ale abnormalita není klinicky relevantní nebo může být obnovena)
• Celkový vápník (upravený na sérový albumin) musí být v rámci klinicky relevantních limitů (např. pacient může být zařazen, pokud může být laboratorní hodnota mimo normální laboratorní rozsah, ale abnormalita není klinicky relevantní nebo může být obnovena)
• U žen ve fertilním věku je vyžadován negativní těhotenský test (sérový beta-lidský choriový gonadotropin [B-HCG]) do 7 dnů od zahájení studijní léčby; NET pacientky s pozitivním B-HCG jsou způsobilé, pokud lze těhotenství vyloučit vaginálním ultrazvukem nebo nedochází k očekávanému zdvojnásobení B-HCG

Kritéria vyloučení:

• Pacient má známou přecitlivělost na LEE011 nebo na kteroukoli jeho pomocnou látku
• Pacienti se známými nebo suspektními metastázami v mozku; pokud však byla dokončena radiační terapie a/nebo chirurgický zákrok a sériové vyšetření pomocí počítačové tomografie (CT) (se zesílením kontrastu) nebo zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) po dobu minimálně 3 měsíců prokáže, že onemocnění je stabilní a pokud pacient zůstává asymptomatický, pak může být pacient zařazen; tito pacienti nesmí potřebovat léčbu steroidy nebo antiepileptiky
• Pacienti se souběžnými malignitami nebo malignitami během 3 let před zahájením studie s lékem (s výjimkou nádorů společných s jedním genetickým rakovinným syndromem, tj. MEN1, MEN2, von Hippel-Lindau [vHL], komplex tuberózní sklerózy [TSC] atd. nebo adekvátně léčený, bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom, nemelanomový karcinom kůže nebo kurativní resekovaný karcinom děložního čípku)
• Pacient není schopen polykat perorální léky a/nebo má poruchu gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci studovaných léčiv (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo malá resekce střeva)
• Známá diagnóza viru lidské imunodeficience (HIV) nebo hepatitidy C (testování není povinné)
• Pacient má jakýkoli jiný souběžný závažný a/nebo nekontrolovaný zdravotní stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast pacienta v klinické studii (např. chronická pankreatitida, chronická aktivní hepatitida atd.)
• Pacient, který podstoupil radioterapii do 4 týdnů nebo do 4 týdnů nebo do 2 týdnů před zahájením studie užíval radioterapii nebo do 2 týdnů před zahájením léčby a který se nezotavil na stupeň 1 nebo lepší ze souvisejících vedlejších účinků takové terapie (výjimky zahrnují alopecii) a/nebo u kterých bylo ozářeno více než nebo rovno 30 % kostní dřeně
• Pacient prodělal větší chirurgický zákrok během 14 dnů před zahájením studie s lékem nebo se nezotavil z hlavních vedlejších účinků (biopsie nádoru se nepovažuje za velký chirurgický zákrok)
• Porucha srdeční funkce nebo klinicky významná srdeční onemocnění, včetně některého z následujících: a) akutních koronárních syndromů v anamnéze (včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, bypassu koronární artérie, koronární angioplastiky nebo stentování) nebo symptomatické perikarditidy méně než 12 měsíců před screening b) anamnéza zdokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association) c) zdokumentovaná kardiomyopatie d) pacient má ejekční frakci levé komory (LVEF) menší než 50 %, jak bylo stanoveno skenem s vícenásobnou hradlovou akvizicí (MUGA) nebo echokardiogramu (ECHO) při screeningu e) anamnéza ventrikulárních, supraventrikulárních, nodálních arytmií nebo jakýchkoli jiných srdečních arytmií, syndromu dlouhého QT intervalu nebo převodní abnormality během 12 měsíců před zahájením studie s lékem f) vrozený syndrom dlouhého QT intervalu nebo rodinná anamnéza korigovaného Prodloužení QT intervalu (QTc) g) při screeningu, nemožnost určit korigovaný interval QT pro Fridericia (QTcF) na elektrokardiogramu (EKG) (tj.: nečitelné nebo neinterpretovatelné) nebo QTcF > 450 ms (s použitím Fridericiovy korekce); vše podle zjištění screeningem EKG (průměr trojitého EKG)
• Systolický krevní tlak vyšší než 160 mmHg nebo nižší než 90 mmHg při screeningu
• Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni látkami, o kterých je známo, že způsobují prodloužení QTc intervalu nebo indukují Torsade de Pointes u lidí a nejsou schopni přerušit léčbu nebo přejít na jinou léčbu
• Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni (během 5 dnů před zahájením studie léku) látkami, o kterých je známo, že jsou silnými induktory nebo inhibitory cytochromu P450, rodina 3, podrodina A polypeptid 4 (CYP3A4)/cytochrom P450, rodina 3, podrodina A polypeptid 5 (5), nebo které mají úzké terapeutické okno a jsou převážně metabolizovány prostřednictvím CYP3A4/5
• Pacienti se souběžnými závažnými a/nebo nekontrolovanými souběžnými zdravotními stavy, které by mohly ohrozit účast ve studii (např. nekontrolovaný diabetes mellitus definovaný glukózou vyšší než 1,5 ULN navzdory adekvátní lékařské léčbě, klinicky významné plicní onemocnění, klinicky významné neurologické onemocnění, aktivní nebo nekontrolovaná infekce)
• Pacient v minulosti nedodržoval léčebný režim nebo nebyl schopen udělit souhlas
• Těhotné nebo kojící ženy, kde je těhotenství definováno jako stav ženy po početí a do ukončení těhotenství potvrzený pozitivním laboratorním testem hCG (více než 5 mIU/ml)
• Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, pokud nepoužívají účinné metody antikoncepce v průběhu studie a po dobu 8 týdnů po vysazení studovaného léku; vysoce účinné metody antikoncepce zahrnují: úplnou abstinenci, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacientky; periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce; ženská sterilizace (prodělala chirurgickou bilaterální ooforektomii s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby; v případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním stanovením hladiny hormonů; mužská sterilizace (nejméně 6 měsíců před screeningem); u pacientek ve studii by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem tohoto pacienta; kombinace kteréhokoli z následujících dvou (a+b nebo a+c nebo b+c) a. užívání perorálních, injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce nebo jiných forem hormonální antikoncepce, které mají srovnatelnou účinnost (míra selhání < 1 %), například hormonální vaginální kroužek nebo transdermální hormonální antikoncepce b. umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS) c. bariérové ​​metody antikoncepce: kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem; v případě užívání perorální antikoncepce by ženy měly být stabilní na stejné pilulce před zahájením studie; poznámka: perorální antikoncepce je povolena, ale měla by být používána ve spojení s bariérovou metodou antikoncepce; ženy jsou považovány za postmenopauzální a nemají potenciál otěhotnět, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s vhodným klinickým profilem (např. věk odpovídající, vazomotorické symptomy v anamnéze) nebo jste podstoupili chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň před šesti týdny; v případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět
• Sexuálně aktivní muži, pokud během pohlavního styku během užívání drogy a 21 dnů po ukončení léčby nepoužívají kondom, a neměli by v tomto období zplodit dítě; kondom musí používat i muži po vasektomii, aby se zabránilo dodávání léku semennou tekutinou
• Pacienti neochotní nebo neschopní dodržovat protokol
• Pacient v současné době užívá warfarin nebo jiné antikoagulanty odvozené od kumarinu pro léčbu, profylaxi nebo jinak; povolena je terapie heparinem, nízkomolekulárním heparinem (LMWH) nebo fondaparinuxem