Rybocyklib w leczeniu pacjentów z zaawansowanymi guzami neuroendokrynnymi pochodzenia przedniego jelita

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie, nieresekcyjne, dobrze zróżnicowane guzy neuroendokrynne przedniego jelita (grasicy, oskrzeli, żołądka, dwunastnicy i trzustki) o niskim lub pośrednim stopniu złośliwości; kwalifikują się pacjenci z licznymi guzami neuroendokrynnymi związanymi z zespołem MEN1
• Pacjenci muszą mieć chorobę mierzalną radiologicznie
• Pacjenci z neuroendokrynnymi trzustkami musieli mieć progresję po wcześniejszej terapii; pacjenci z innymi guzami neuroendokrynnymi jelita przedniego musieli wykazywać progresję choroby w ciągu ostatnich 12 miesięcy, niezależnie od wcześniejszego leczenia; kwalifikują się pacjenci z funkcjonalnymi (którzy mogą kontynuować leczenie analogami somatostatyny, jeśli jest to wymagane do opanowania powiązanych objawów) i nieczynnymi guzami; u pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni, liczba wcześniejszych linii leczenia nie powinna przekraczać 2 linii terapii systemowej bez włączenia analogów somatostatyny
• Przed przystąpieniem do jakichkolwiek procedur przesiewowych należy uzyskać pisemną świadomą zgodę
• Stan sprawności pacjentów we Wschodniej Cooperatywnej Grupie Onkologicznej (ECOG) musi wynosić od 0 do 1
• Musi upłynąć wystarczająca przerwa między ostatnią dawką wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej (w tym terapii cytotoksycznej i biologicznej oraz poważnej operacji) a włączeniem do badania, aby umożliwić złagodzenie skutków wcześniejszej terapii: a) chemioterapia cytotoksyczna lub celowana: większa niż lub równy czasowi trwania cyklu ostatniego schematu leczenia (minimum 3 tygodnie dla wszystkich schematów, z wyjątkiem 6 tygodni dla nitrozomoczników i mitomycyny-C); b) terapia biologiczna (np. przeciwciała): dłuższa lub równa 4 tygodniom
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) większa lub równa 1,5 x 10^9/L
• Hemoglobina (Hgb) większa lub równa 9 g/dl
• Płytki krwi większe lub równe 100 x 10^9/L
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy mniejsze lub równe 1,5 x górna granica normy (GGN)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) i aminotransferaza alaninowa (AlAT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) mniejsze lub równe 2,5 x GGN, z wyjątkiem pacjentów z zajęciem guza wątroby, u których AspAT i AlAT mniejsze lub równe 5 x GGN
• Stężenie kreatyniny w surowicy mniejsze lub równe 1,5 x GGN lub 24-godzinny klirens większy lub równy 50 ml/min
• Stężenie potasu w surowicy (z uwzględnieniem albuminy w surowicy) musi mieścić się w klinicznie istotnych granicach (np. pacjent może zostać włączony, jeśli wartość laboratoryjna może być poza normalnym zakresem laboratoryjnym, ale nieprawidłowość nie jest klinicznie istotna lub można ją uzupełnić)
• Sód (skorygowany o stężenie albumin w surowicy) musi mieścić się w klinicznie istotnych granicach (np. pacjent może zostać włączony, jeśli wartość laboratoryjna może być poza normalnym zakresem laboratoryjnym, ale nieprawidłowość nie jest klinicznie istotna lub można ją uzupełnić)
• Magnez (z uwzględnieniem albuminy w surowicy) musi mieścić się w klinicznie istotnych granicach (np. pacjent może zostać włączony, jeśli wartość laboratoryjna może być poza normalnym zakresem laboratoryjnym, ale nieprawidłowość nie jest klinicznie istotna lub można ją uzupełnić)
• Fosfor (skorygowany o albuminę surowicy) musi mieścić się w klinicznie istotnych granicach (np. pacjent może zostać włączony, jeśli wartość laboratoryjna może być poza normalnym zakresem laboratoryjnym, ale nieprawidłowość nie jest klinicznie istotna lub można ją uzupełnić)
• Całkowity wapń (skorygowany o albuminę surowicy) musi mieścić się w klinicznie istotnych granicach (np. pacjent może zostać włączony, jeśli wartość laboratoryjna może być poza normalnym zakresem laboratoryjnym, ale nieprawidłowość nie jest klinicznie istotna lub można ją uzupełnić)
• U kobiet w wieku rozrodczym wymagany jest ujemny wynik testu ciążowego (surowica beta-ludzka gonadotropina kosmówkowa [B-HCG]) w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania; Pacjentki z NET z dodatnim wynikiem B-HCG kwalifikują się, jeśli można wykluczyć ciążę za pomocą USG pochwy lub braku oczekiwanego podwojenia poziomu B-HCG

Kryteria wyłączenia:

• Pacjent ma znaną nadwrażliwość na LEE011 lub którąkolwiek z jego substancji pomocniczych
• Pacjenci ze stwierdzonymi lub podejrzewanymi przerzutami do mózgu; jeśli jednak zakończono radioterapię i/lub operację, a seryjna ocena tomografii komputerowej (CT) (ze wzmocnieniem kontrastowym) lub rezonansu magnetycznego (MRI) przez co najmniej 3 miesiące wykaże, że choroba jest stabilna i jeśli pacjent pozostaje bezobjawowy, wtedy pacjent może zostać włączony; tacy pacjenci nie mogą mieć potrzeby leczenia sterydami lub lekami przeciwpadaczkowymi
• Pacjenci ze współistniejącymi nowotworami złośliwymi lub nowotworami złośliwymi w ciągu 3 lat przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku (z wyjątkiem nowotworów wspólnych dla pojedynczego genetycznego zespołu nowotworowego, tj. MEN1, MEN2, von Hippel-Lindau [vHL], zespół stwardnienia guzowatego [TSC] itp. lub odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy skóry, rak płaskonabłonkowy, nieczerniakowy rak skóry lub leczony rak szyjki macicy)
• Pacjent nie jest w stanie połykać doustnych leków i/lub ma upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub chorobę przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie badanych leków (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub małe resekcja jelita)
• Znana diagnoza ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub wirusowego zapalenia wątroby typu C (badanie nie jest obowiązkowe)
• Pacjent cierpi na jakąkolwiek inną współistniejącą poważną i/lub niekontrolowaną chorobę, która w ocenie badacza stanowiłaby przeciwwskazanie do udziału pacjenta w badaniu klinicznym (np. przewlekłe zapalenie trzustki, przewlekłe czynne zapalenie wątroby itp.)
• Pacjent, który otrzymał radioterapię w okresie krótszym lub równym 4 tygodni lub ograniczoną radioterapię w celu leczenia paliatywnego w okresie krótszym lub równym 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem i który nie wyzdrowiał do stopnia 1. lub lepszego po związanych z nim skutkach ubocznych takiej terapii (wyjątki obejmują łysienie) i/lub u których napromieniano co najmniej 30% szpiku kostnego
• Pacjent przeszedł poważną operację w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku lub nie wyzdrowiał po poważnych skutkach ubocznych (biopsja guza nie jest uważana za poważną operację)
• Zaburzenia czynności serca lub klinicznie istotne choroby serca, w tym którekolwiek z poniższych: a) ostre zespoły wieńcowe w wywiadzie (w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, pomostowanie aortalno-wieńcowe, angioplastyka wieńcowa lub stentowanie) lub objawowe zapalenie osierdzia mniej niż 12 miesięcy przed skrining b) udokumentowana zastoinowa niewydolność serca w wywiadzie (klasyfikacja czynnościowa III-IV według New York Heart Association) c) udokumentowana kardiomiopatia d) frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) pacjenta jest mniejsza niż 50%, co określono za pomocą skanu z wieloma bramkami (MUGA) lub echokardiogram (ECHO) podczas badania przesiewowego e) historia komorowych, nadkomorowych, węzłowych zaburzeń rytmu lub innych zaburzeń rytmu serca, zespołu wydłużonego odstępu QT lub nieprawidłowości przewodzenia w ciągu 12 miesięcy przed rozpoczęciem stosowania badanego leku f) wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT lub dodatni wywiad rodzinny wydłużenie odstępu QT (QTc) g) w badaniu przesiewowym, niemożność określenia skorygowanego odstępu QT dla Fridericia (QTcF) na elektrokardiogramie (tj.: nieczytelny lub niemożliwy do interpretacji) lub QTcF > 450 ms (z zastosowaniem poprawki Fridericia); wszystko zgodnie z badaniem przesiewowym EKG (średnia z trzech powtórzeń EKG)
• Skurczowe ciśnienie krwi większe niż 160 mmHg lub mniejsze niż 90 mmHg podczas badania przesiewowego
• Pacjenci, którzy są obecnie leczeni środkami, o których wiadomo, że powodują wydłużenie odstępu QTc lub indukują Torsade de Pointes u ludzi i nie są w stanie przerwać lub zmienić leku na inny
• Pacjenci, którzy obecnie otrzymują leczenie (w ciągu 5 dni przed rozpoczęciem badania leku) środkami, o których wiadomo, że są silnymi induktorami lub inhibitorami cytochromu P450, rodzina 3, podrodzina A polipeptydu 4 (CYP3A4)/cytochrom P450, rodzina 3, podrodzina A polipeptydu 5 (5) lub które mają wąskie okno terapeutyczne i są metabolizowane głównie przez CYP3A4/5
• Pacjenci ze współistniejącymi ciężkimi i/lub niekontrolowanymi stanami medycznymi, które mogłyby zagrozić uczestnictwu w badaniu (np. niekontrolowana cukrzyca, definiowana jako stężenie glukozy powyżej 1,5 GGN pomimo odpowiedniego leczenia, klinicznie istotna choroba płuc, klinicznie istotna choroba neurologiczna, czynna lub niekontrolowana infekcja)
• Pacjent ma historię nieprzestrzegania reżimu lekarskiego lub niemożności wyrażenia zgody
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, gdzie ciążę definiuje się jako stan kobiety po zapłodnieniu i do zakończenia ciąży, potwierdzony dodatnim wynikiem testu laboratoryjnego hCG (powyżej 5 mIU/ml)
• Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, o ile nie stosowały skutecznych metod antykoncepcji w trakcie badania i przez 8 tygodni po odstawieniu badanego leku; wysoce skuteczne metody antykoncepcji obejmują: całkowitą abstynencję, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwyczajowym stylem życia pacjentki; okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji; sterylizacja kobiet (przeszła chirurgiczne obustronne wycięcie jajników z histerektomią lub bez) lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed przyjęciem badanego leku; w przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety został potwierdzony kontrolnym badaniem poziomu hormonów; sterylizacja męska (co najmniej 6 miesięcy przed skriningiem); w przypadku pacjentek biorących udział w badaniu partner płci męskiej po wazektomii powinien być jedynym partnerem tego pacjenta; kombinacja któregokolwiek z dwóch poniższych (a+b lub a+c lub b+c) a. stosowanie doustnych, wstrzykiwanych lub wszczepionych hormonalnych metod antykoncepcji lub innych form antykoncepcji hormonalnej o porównywalnej skuteczności (nieskuteczność < 1%), np. hormonalny krążek dopochwowy lub przezskórna antykoncepcja hormonalna b. umieszczenie wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS) c. barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku dopochwowym; w przypadku stosowania doustnej antykoncepcji kobiety powinny być stabilne na tej samej pigułce przed przyjęciem badanego leku; uwaga: doustne środki antykoncepcyjne są dozwolone, ale należy je stosować w połączeniu z mechaniczną metodą antykoncepcji; kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli przez 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. stosowny do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub co najmniej sześć tygodni temu przeszli chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z wycięciem macicy lub bez) lub podwiązanie jajowodów; w przypadku samego usunięcia jajników, dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety przez kontrolną ocenę poziomu hormonów, uznaje się ją za niezdolni do zajścia w ciążę
• Mężczyźni aktywni seksualnie, chyba że używają prezerwatywy podczas stosunku w trakcie przyjmowania leku i przez 21 dni po zakończeniu leczenia i nie powinni w tym okresie spłodzić dziecka; prezerwatywa jest wymagana również przez mężczyzn po wazektomii, aby zapobiec przedostaniu się leku przez płyn nasienny
• Pacjenci nie chcą lub nie mogą zastosować się do protokołu
• Pacjent obecnie otrzymuje warfarynę lub inny antykoagulant pochodzący z kumaryny w celu leczenia, profilaktyki lub w inny sposób; dozwolona jest terapia heparyną, heparyną drobnocząsteczkową (LMWH) lub fondaparynuksem