Рибоциклиб в лечении пациентов с распространенными нейроэндокринными опухолями передней кишки

Критерии включения:

• Гистологически или цитологически подтвержденные нерезектабельные высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли передней кишки низкой или средней степени злокачественности (тимус, бронхолегочные, желудочные, двенадцатиперстные и поджелудочные железы); пациенты с множественными нейроэндокринными опухолями, связанными с синдромом MEN1, будут иметь право на
• Пациенты должны иметь рентгенологически поддающееся измерению заболевание
• Пациенты с нейроэндокринной болезнью поджелудочной железы должны иметь прогрессирование после предшествующей терапии; пациенты с другими нейроэндокринными опухолями передней кишки должны иметь прогрессирующее заболевание в течение последних 12 месяцев, независимо от предшествующей терапии; пациенты как с функциональными (которые могут продолжать прием аналогов соматостатина по мере необходимости для контроля связанных симптомов), так и с нефункциональными опухолями имеют право на участие; у пациентов, ранее получавших терапию, количество предшествующих линий терапии не должно быть более 2-х линий системной терапии, не включая аналоги соматостатина
• Письменное информированное согласие должно быть получено до любых процедур скрининга.
• Пациенты должны иметь статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0–1.
• Между последней дозой предшествующей противоопухолевой терапии (включая цитотоксическую и биологическую терапию и серьезное хирургическое вмешательство) и включением в исследование должен пройти достаточный интервал, чтобы позволить ослабить эффекты предшествующей терапии: а) цитотоксическая или таргетная химиотерапия: больше или равна продолжительности цикла самой последней схемы лечения (минимум 3 недели для всех схем, кроме 6 недель для нитрозомочевины и митомицина-С); б) биологическая терапия (например, антитела): более или равно 4 неделям
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) больше или равно 1,5 x 10^9/л
• Гемоглобин (Hgb) больше или равен 9 г/дл
• Тромбоциты больше или равны 100 x 10^9/л
• Общий билирубин в сыворотке меньше или равен верхней границе нормы в 1,5 раза (ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) меньше или равны 2,5 x ULN, за исключением пациентов с опухолевым поражением печени, которым необходимо АСТ и АЛТ меньше или равны 5 х ВГН
• Креатинин сыворотки меньше или равен 1,5 x ULN или 24-часовой клиренс больше или равен 50 мл/мин
• Калий в сыворотке (с поправкой на альбумин в сыворотке) должен находиться в клинически значимых пределах (например, пациент может быть включен в исследование, если лабораторное значение может быть за пределами нормального лабораторного диапазона, но аномалия не является клинически значимой или может быть восполнена)
• Натрий (с поправкой на сывороточный альбумин) должен быть в клинически значимых пределах (например, пациент может быть включен в исследование, если лабораторное значение может быть за пределами нормального лабораторного диапазона, но аномалия не является клинически значимой или может быть восполнена)
• Магний (с поправкой на сывороточный альбумин) должен быть в клинически значимых пределах (например, пациент может быть включен в исследование, если лабораторное значение может быть за пределами нормального лабораторного диапазона, но аномалия не является клинически значимой или может восполняться)
• Фосфор (с поправкой на сывороточный альбумин) должен быть в клинически значимых пределах (например, пациент может быть включен в исследование, если лабораторное значение может быть за пределами нормального лабораторного диапазона, но аномалия не имеет клинического значения или может восполняться)
• Общий кальций (с поправкой на сывороточный альбумин) должен быть в клинически значимых пределах (например, пациент может быть включен в исследование, если лабораторное значение может быть за пределами нормального лабораторного диапазона, но отклонение не является клинически значимым или может восполняться)
• Отрицательный тест на беременность (сывороточный бета-хорионический гонадотропин человека [B-HCG]) в течение 7 дней после начала исследуемого лечения требуется для женщин детородного возраста; Пациенты с НЭО с положительным B-HCG имеют право на участие, если беременность может быть исключена с помощью вагинального УЗИ или при отсутствии ожидаемого удвоения B-HCG.

Критерий исключения:

• Пациент имеет известную гиперчувствительность к LEE011 или любому из его вспомогательных веществ.
• Пациенты с известными или подозреваемыми метастазами в головной мозг; однако, если лучевая терапия и/или хирургическое вмешательство были завершены, а серийная оценка с помощью компьютерной томографии (КТ) (с контрастным усилением) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) в течение как минимум 3 месяцев демонстрирует стабильность заболевания и если пациент остается бессимптомное течение, то больной может быть включен в стационар; такие пациенты не должны нуждаться в лечении стероидами или противоэпилептическими препаратами.
• Пациенты с сопутствующими злокачественными новообразованиями или злокачественными новообразованиями в течение 3 лет до начала приема исследуемого препарата (за исключением опухолей, характерных для одного генетического синдрома рака, т.е. МЭН1, МЭН2, фон Хиппеля-Линдау [vHL], комплекс туберозного склероза [TSC] и т. д., или адекватно леченные, базально-клеточный рак кожи, плоскоклеточный рак, немеланомный рак кожи или радикально резецированный рак шейки матки)
• Пациент не может глотать лекарство для приема внутрь и/или имеет нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить всасывание исследуемых препаратов (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или небольшое резекция кишечника)
• Известный диагноз вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или гепатита С (тестирование не является обязательным)
• У пациента имеется какое-либо другое сопутствующее тяжелое и/или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, является противопоказанием для участия пациента в клиническом исследовании (например, хронический панкреатит, хронический активный гепатит и др.)
• Пациент, получивший лучевую терапию в течение менее или равной 4 неделям или ограниченное полевое облучение для паллиативной терапии в течение менее или равной 2 неделям до начала приема исследуемого препарата, и который не восстановился до степени 1 или выше от сопутствующих побочных эффектов такой терапии (исключения включают алопецию) и/или у которых было облучено более или равно 30% костного мозга
• Пациент перенес серьезную операцию в течение 14 дней до начала приема исследуемого препарата или не оправился от серьезных побочных эффектов (биопсия опухоли не считается серьезной операцией).
• Нарушение функции сердца или клинически значимые сердечные заболевания, в том числе любое из следующего: а) острый коронарный синдром в анамнезе (включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование, коронарную ангиопластику или стентирование) или симптоматический перикардит менее чем за 12 месяцев до скрининг б) документально подтвержденная застойная сердечная недостаточность в анамнезе (3-4 функциональная классификация Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) в) документально подтвержденная кардиомиопатия г) у пациента фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) менее 50%, как определено при сканировании с множественным стробированием (MUGA) или эхокардиограмма (ЭХО) при скрининге e) наличие в анамнезе желудочковых, наджелудочковых, узловых аритмий или любых других сердечных аритмий, синдрома удлиненного интервала QT или нарушений проводимости в течение 12 месяцев до начала приема исследуемого препарата f) врожденный синдром удлиненного интервала QT или семейный анамнез корригированных удлинение интервала QT (QTc) g) при скрининге, невозможность определить скорректированный интервал QT по Фридериции (QTcF) на электрокардиограмме (ЭКГ) (т. е. нечитаемый или не поддающийся интерпретации) или QTcF > 450 мс (с использованием коррекции Фридериции); все по результатам скрининговой ЭКГ (среднее значение трех повторных ЭКГ)
• Систолическое артериальное давление выше 160 мм рт.ст. или ниже 90 мм рт.ст. при скрининге
• Пациенты, которые в настоящее время получают лечение агентами, которые, как известно, вызывают удлинение интервала QTc или индуцируют пируэтную желудочковую тахикардию у людей, и не могут прекратить прием или перейти на альтернативное лекарство.
• Пациенты, которые в настоящее время получают лечение (в течение 5 дней до начала приема исследуемого препарата) агентами, известными как сильные индукторы или ингибиторы цитохрома P450, семейство 3, полипептид 4 подсемейства A (CYP3A4)/цитохром P450, семейство 3, полипептид 5 подсемейства A (5) или которые имеют узкое терапевтическое окно и преимущественно метаболизируются через CYP3A4/5.
• Пациенты с сопутствующими тяжелыми и/или неконтролируемыми сопутствующими заболеваниями, которые могут поставить под угрозу участие в исследовании (например, неконтролируемый сахарный диабет, определяемый по уровню глюкозы более 1,5 ВГН, несмотря на адекватное лечение, клинически значимое заболевание легких, клинически значимое неврологическое расстройство, активный или неконтролируемая инфекция)
• Пациент имеет историю несоблюдения режима лечения или неспособности дать согласие
• Беременные или кормящие женщины, где беременность определяется как состояние женщины после зачатия и до прекращения беременности, подтвержденное положительным лабораторным тестом ХГЧ (более 5 мМЕ/мл)
• Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, если только они не используют эффективные методы контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 8 недель после прекращения приема исследуемого препарата; К высокоэффективным методам контрацепции относятся: полное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациентки; периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции; стерилизация женщин (у них была хирургическая двусторонняя овариэктомия с гистерэктомией или без нее) или перевязка маточных труб не менее чем за шесть недель до начала приема исследуемого препарата; в случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов; мужская стерилизация (не менее чем за 6 месяцев до скрининга); для пациентов-женщин, участвующих в исследовании, партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого пациента; комбинация любого из двух следующих (a+b или a+c или b+c) a. использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции или других форм гормональной контрацепции, которые имеют сравнимую эффективность (частота неудач <1%), например гормональное вагинальное кольцо или трансдермальная гормональная контрацепция b. размещение внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС) c. барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием; в случае использования оральной контрацепции женщины должны были стабильно принимать те же таблетки до начала лечения; примечание: оральные контрацептивы разрешены, но их следует использовать в сочетании с барьерным методом контрацепции; женщины считаются постменопаузальными и неспособными к деторождению, если у них была естественная (спонтанная) аменорея в течение 12 месяцев с соответствующим клиническим профилем (например, соответствующий возрасту, наличие вазомоторных симптомов в анамнезе) или хирургическая двусторонняя овариэктомия (с гистерэктомией или без нее) или перевязка маточных труб не менее шести недель назад; в случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины был подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, считается, что она не имеет детородного потенциала
• Сексуально активные мужчины, если они не используют презерватив во время полового акта во время приема препарата и в течение 21 дня после прекращения лечения, и не должны иметь ребенка в этот период; презерватив необходимо использовать также мужчинам, подвергшимся вазэктомии, чтобы предотвратить попадание препарата через семенную жидкость.
• Пациенты, не желающие или неспособные соблюдать протокол
• В настоящее время пациент получает варфарин или другой антикоагулянт на основе кумарина для лечения, профилактики или иным образом; разрешена терапия гепарином, низкомолекулярным гепарином (НМГ) или фондапаринуксом