Ribociclib i behandling av pasienter med avanserte nevroendokrine svulster av fortarmsopprinnelse

Inklusjonskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekreftet lav eller middels grad, uopererbare godt differensierte nevroendokrine svulster i fortarmen (tymisk, bronkopulmonal, gastrisk, duodenal og pankreas); Pasienter med flere nevroendokrine svulster assosiert med MEN1-syndrom vil være kvalifisert
• Pasienter skal ha radiografisk målbar sykdom
• Pankreas-nevroendokrine pasienter må ha hatt progresjon etter tidligere behandling; pasienter med andre nevroendokrine svulster i fortarmen må ha hatt progressiv sykdom i løpet av de siste 12 månedene, uavhengig av tidligere behandling; pasienter med både funksjonelle (som kan fortsette somatostatinanaloger etter behov for kontroll av relaterte symptomer) og ikke-funksjonelle svulster er kvalifisert; hos pasienter som tidligere har mottatt behandling, bør antall tidligere behandlingslinjer ikke være mer enn 2 linjer med systemisk terapi uten somatostatinanaloger
• Skriftlig informert samtykke må innhentes før eventuelle screeningprosedyrer
• Pasienter må ha ytelsesstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 - 1
• Det må ha gått et tilstrekkelig intervall mellom siste dose av tidligere anti-kreftbehandling (inkludert cytotoksiske og biologiske terapier og større kirurgi) og påmelding, for å tillate at effekten av tidligere behandling har avtatt: a) cytotoksisk eller målrettet kjemoterapi: større enn eller lik varigheten av syklusen til det siste behandlingsregimet (minst 3 uker for alle regimer, bortsett fra 6 uker for nitrosourea og mitomycin-C); b) biologisk terapi (f.eks. antistoffer): større enn eller lik 4 uker
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) større enn eller lik 1,5 x 10^9/L
• Hemoglobin (Hgb) større enn eller lik 9 g/dL
• Blodplater større enn eller lik 100 x 10^9/L
• Totalt serumbilirubin mindre enn eller lik 1,5 x øvre normalgrense (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiktransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) mindre enn eller lik 2,5 x ULN, bortsett fra hos pasienter med tumorinvolvering i leveren som må ha AST og ALT mindre enn eller lik 5 x ULN
• Serumkreatinin mindre enn eller lik 1,5 x ULN eller 24-timers clearance større enn eller lik 50 ml/min.
• Serumkalium (korrigert for serumalbumin) må være innenfor klinisk relevante grenser (f.eks. kan en pasient registreres hvis en laboratorieverdi kan være utenfor det normale laboratorieområdet, men abnormiteten er ikke klinisk relevant eller kan gjenopptas)
• Natrium (korrigert for serumalbumin) må være innenfor klinisk relevante grenser (f.eks. kan en pasient registreres hvis en laboratorieverdi kan være utenfor det normale laboratorieområdet, men abnormiteten er ikke klinisk relevant eller kan fylles ut)
• Magnesium (korrigert for serumalbumin) må være innenfor klinisk relevante grenser (f.eks. kan en pasient registreres hvis en laboratorieverdi kan være utenfor det normale laboratorieområdet, men abnormiteten er ikke klinisk relevant eller kan fylles ut)
• Fosfor (korrigert for serumalbumin) må være innenfor klinisk relevante grenser (f.eks. kan en pasient registreres hvis en laboratorieverdi kan være utenfor det normale laboratorieområdet, men abnormiteten er ikke klinisk relevant eller kan fylles ut)
• Totalt kalsium (korrigert for serumalbumin) må være innenfor klinisk relevante grenser (f.eks. kan en pasient registreres hvis en laboratorieverdi kan være utenfor det normale laboratorieområdet, men abnormiteten er ikke klinisk relevant eller kan fylles ut)
• Negativ graviditetstest (serum beta-humant koriongonadotropin [B-HCG]) innen 7 dager etter oppstart av studiebehandling er nødvendig hos kvinner i fertil alder; NET-pasienter med positiv B-HCG er kvalifisert dersom graviditet kan utelukkes ved vaginal ultralyd eller mangel på forventet dobling av B-HCG

Ekskluderingskriterier:

• Pasienten har en kjent overfølsomhet overfor LEE011 eller noen av dets hjelpestoffer
• Pasienter med kjente eller mistenkte hjernemetastaser; dersom strålebehandling og/eller kirurgi er fullført og serieevaluering ved hjelp av datatomografi (CT) (med kontrastforsterkning) eller magnetisk resonanstomografi (MRI) over minimum 3 måneder viser at sykdommen er stabil og hvis pasienten forblir asymptomatisk, da kan pasienten bli registrert; slike pasienter må ikke ha behov for behandling med steroider eller antiepileptika
• Pasienter med samtidige maligniteter eller maligniteter innen 3 år før oppstart av studiemedikamentet (med unntak av svulster som er vanlige for et enkelt genetisk kreftsyndrom, dvs. MEN1, MEN2, von Hippel-Lindau [vHL], tuberøs sklerosekompleks [TSC] etc., eller tilstrekkelig behandlet, basalcellehudkreft, plateepitelkarsinom, ikke-melanom hudkreft eller kurativt resekert livmorhalskreft)
• Pasienten er ikke i stand til å svelge orale medisiner og/eller har svekket gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av studiemedikamentene betydelig (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller små tarmreseksjon)
• Kjent diagnose av humant immunsviktvirus (HIV) eller hepatitt C (testing er ikke obligatorisk)
• Pasienten har andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander som, etter etterforskerens vurdering, kontraindiserer pasientens deltakelse i den kliniske studien (f. kronisk pankreatitt, kronisk aktiv hepatitt, etc.)
• Pasient som har mottatt strålebehandling innen mindre enn eller lik 4 uker eller begrenset feltstråling for palliasjon innen mindre enn eller lik 2 uker før oppstart av studiemedikamentet, og som ikke har kommet seg til grad 1 eller bedre etter relaterte bivirkninger av slik terapi (unntak inkluderer alopecia) og/eller hvor mer enn eller lik 30 % av benmargen ble bestrålt
• Pasienten har gjennomgått større operasjoner innen 14 dager før oppstart av studiemedikamentet eller har ikke kommet seg etter alvorlige bivirkninger (tumorbiopsi anses ikke som større operasjon)
• Nedsatt hjertefunksjon eller klinisk signifikante hjertesykdommer, inkludert noen av følgende: a) historie med akutte koronarsyndromer (inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina, koronar bypass-transplantasjon, koronar angioplastikk eller stenting) eller symptomatisk perikarditt mindre enn 12 måneder før screening b) historie med dokumentert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association funksjonsklassifisering III-IV) c) dokumentert kardiomyopati d) pasienten har en venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) mindre enn 50 % som bestemt ved multippel gated acquisition (MUGA) skanning eller ekkokardiogram (ECHO) ved screening e) historie med ventrikulære, supraventrikulære, nodale arytmier eller andre hjertearytmier, langt QT-syndrom eller ledningsavvik innen 12 måneder før oppstart av studiemedikament f) medfødt lang QT-syndrom eller en familiehistorie med korrigert QT-intervall (QTc) forlengelse g) ved screening, manglende evne til å bestemme det korrigerte QT for Fridericia (QTcF) intervall på elektrokardiogrammet (EKG) (dvs.: uleselig eller ikke tolkbar) eller QTcF > 450 msek (ved hjelp av Fridericias korreksjon); alt som bestemt ved screening EKG (gjennomsnitt av triplikat EKG)
• Systolisk blodtrykk større enn 160 mmHg eller mindre enn 90 mmHg ved screening
• Pasienter som for tiden mottar behandling med midler som er kjent for å forårsake QTc-forlengelse eller indusering av Torsade de Pointes hos mennesker, og som ikke er i stand til å seponere eller bytte til en alternativ medisinering
• Pasienter som for tiden mottar behandling (innen 5 dager før oppstart av studiemedikamentet) med midler som er kjente sterke induktorer eller hemmere av cytokrom P450, familie 3, underfamilie A polypeptid 4 (CYP3A4)/cytokrom P450, familie 3, underfamilie A polypeptid 5 (5), eller som har et smalt terapeutisk vindu og hovedsakelig metaboliseres gjennom CYP3A4/5
• Pasienter med samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte samtidige medisinske tilstander som kan kompromittere deltakelse i studien (f.eks. ukontrollert diabetes mellitus definert av en glukose høyere enn 1,5 ULN til tross for adekvat medisinsk behandling, klinisk signifikant lungesykdom, klinisk signifikant nevrologisk lidelse, aktiv eller ukontrollert infeksjon)
• Pasienten har en historie med manglende overholdelse av medisinsk regime eller manglende evne til å gi samtykke
• Gravide eller ammende kvinner, der graviditet er definert som tilstanden til en kvinne etter unnfangelse og frem til svangerskapets avslutning, bekreftet av en positiv hCG-laboratorietest (større enn 5 mIU/ml)
• Kvinner i fertil alder, definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, med mindre de bruker effektive prevensjonsmetoder gjennom hele studien og i 8 uker etter seponering av studiemedikamentet; svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer: total avholdenhet når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten; periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder; kvinnelig sterilisering (har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering minst seks uker før studiebehandling; ved ooforektomi alene, kun når kvinnens reproduktive status er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering; mannlig sterilisering (minst 6 måneder før screening); for kvinnelige pasienter i studien, bør den vasektomiserte mannlige partneren være den eneste partneren for den pasienten; kombinasjon av noen av de to følgende (a+b eller a+c eller b+c) a. bruk av orale, injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmetoder eller andre former for hormonell prevensjon som har sammenlignbar effekt (sviktrate < 1 %), for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprevensjon b. plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS) c. barriereprevensjonsmetoder: kondom eller okklusive hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter) med sæddrepende skum/gel/film/krem/vaginal stikkpille; ved bruk av oral prevensjon, bør kvinner ha vært stabile på samme p-pille før de tok studiebehandling; merk: orale prevensjonsmidler er tillatt, men bør brukes sammen med en barrieremetode for prevensjon; kvinner anses som postmenopausale og ikke i fertil alder hvis de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. alder passende, historie med vasomotoriske symptomer) eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering for minst seks uker siden; i tilfelle av ooforektomi alene, kun når kvinnens reproduktive status er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering, anses hun som ikke i fertil alder
• Seksuelt aktive menn med mindre de bruker kondom under samleie mens de tar stoffet og i 21 dager etter avsluttet behandling, og bør ikke ha barn i denne perioden; Det kreves at kondom også brukes av vasektomiserte menn for å forhindre levering av stoffet via sædvæske
• Pasienter som ikke vil eller er i stand til å overholde protokollen
• Pasienten får for tiden warfarin eller andre kumarin-avledede antikoagulanter for behandling, profylakse eller annet; behandling med heparin, lavmolekylært heparin (LMWH) eller fondaparinux er tillatt