Ribociclib nel trattamento di pazienti con tumori neuroendocrini avanzati di origine intestinale

Criterio di inclusione:

• Tumori neuroendocrini dell'intestino anteriore (timico, broncopolmonare, gastrico, duodenale e pancreatico) confermati istologicamente o citologicamente di grado basso o intermedio, non resecabili e ben differenziati; saranno ammissibili i pazienti con tumori neuroendocrini multipli associati alla sindrome MEN1
• I pazienti devono avere una malattia misurabile radiograficamente
• I pazienti neuroendocrini pancreatici devono aver avuto una progressione dopo una precedente terapia; i pazienti con altri tumori neuroendocrini dell'intestino anteriore devono aver avuto una progressione della malattia negli ultimi 12 mesi, indipendentemente dalla precedente terapia; sono ammissibili i pazienti con tumori sia funzionali (che possono continuare con gli analoghi della somatostatina come richiesto per il controllo dei sintomi correlati) che non funzionali; nei pazienti che hanno ricevuto in precedenza una terapia, il numero di precedenti linee di terapia non deve essere superiore a 2 linee di terapia sistemica esclusi gli analoghi della somatostatina
• Il consenso informato scritto deve essere ottenuto prima di qualsiasi procedura di screening
• I pazienti devono avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0 - 1
• Deve essere trascorso un intervallo sufficiente tra l'ultima dose della precedente terapia antitumorale (comprese le terapie citotossiche e biologiche e la chirurgia maggiore) e l'arruolamento, per consentire l'attenuazione degli effetti della precedente terapia: a) chemioterapia citotossica o mirata: maggiore o pari alla durata del ciclo del regime di trattamento più recente (un minimo di 3 settimane per tutti i regimi, ad eccezione di 6 settimane per nitrosouree e mitomicina-C); b) terapia biologica (es. anticorpi): maggiore o uguale a 4 settimane
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) maggiore o uguale a 1,5 x 10^9/L
• Emoglobina (Hgb) maggiore o uguale a 9 g/dL
• Piastrine maggiori o uguali a 100 x 10^9/L
• Bilirubina totale sierica inferiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) inferiore o uguale a 2,5 x ULN, eccetto nei pazienti con coinvolgimento tumorale del fegato che devono avere AST e ALT inferiori o uguali a 5 x ULN
• Creatinina sierica minore o uguale a 1,5 x ULN o clearance nelle 24 ore maggiore o uguale a 50 ml/min
• Il potassio sierico (corretto per l'albumina sierica) deve rientrare nei limiti clinicamente rilevanti (ad esempio, un paziente può essere arruolato se un valore di laboratorio può essere al di fuori del normale intervallo di laboratorio ma l'anomalia non è clinicamente rilevante o può essere reintegrata)
• Il sodio (corretto per l'albumina sierica) deve rientrare nei limiti clinicamente rilevanti (ad esempio, un paziente può essere arruolato se un valore di laboratorio può essere al di fuori del normale intervallo di laboratorio ma l'anomalia non è clinicamente rilevante o può essere reintegrata)
• Il magnesio (corretto per l'albumina sierica) deve rientrare nei limiti clinicamente rilevanti (ad esempio, un paziente può essere arruolato se un valore di laboratorio può essere al di fuori del normale intervallo di laboratorio ma l'anomalia non è clinicamente rilevante o può essere reintegrata)
• Il fosforo (corretto per l'albumina sierica) deve rientrare nei limiti clinicamente rilevanti (ad esempio, un paziente può essere arruolato se un valore di laboratorio può essere al di fuori del normale intervallo di laboratorio ma l'anomalia non è clinicamente rilevante o può essere reintegrata)
• Il calcio totale (corretto per l'albumina sierica) deve rientrare nei limiti clinicamente rilevanti (ad esempio, un paziente può essere arruolato se un valore di laboratorio può essere al di fuori del normale intervallo di laboratorio ma l'anomalia non è clinicamente rilevante o può essere reintegrata)
• Nelle donne in età fertile è richiesto un test di gravidanza negativo (beta-gonadotropina corionica umana sierica [B-HCG]) entro 7 giorni dall'inizio del trattamento in studio; I pazienti NET con B-HCG positivi sono idonei se la gravidanza può essere esclusa mediante ecografia vaginale o mancanza del raddoppio atteso di B-HCG

Criteri di esclusione:

• Il paziente ha una nota ipersensibilità al LEE011 o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti
• Pazienti con metastasi cerebrali note o sospette; tuttavia, se la radioterapia e/o l'intervento chirurgico sono stati completati e la valutazione seriale mediante tomografia computerizzata (TC) (con miglioramento del contrasto) o risonanza magnetica per immagini (MRI) per un minimo di 3 mesi dimostra che la malattia è stabile e se il paziente rimane asintomatico, allora il paziente può essere arruolato; tali pazienti non devono avere necessità di trattamento con steroidi o farmaci antiepilettici
• Pazienti con tumori maligni concomitanti o tumori maligni entro 3 anni prima dell'inizio del farmaco in studio (ad eccezione dei tumori comuni a una singola sindrome tumorale genetica, ad es. MEN1, MEN2, von Hippel-Lindau [vHL], complesso di sclerosi tuberosa [TSC] ecc., o adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo a cellule basali, carcinoma a cellule squamose, carcinoma cutaneo non melanoma o carcinoma cervicale resecato curativamente)
• Il paziente non è in grado di deglutire i farmaci per via orale e/o presenta compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento dei farmaci in studio (ad esempio, malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o piccole resezione intestinale)
• Diagnosi nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o epatite C (il test non è obbligatorio)
• Il paziente presenta qualsiasi altra condizione medica concomitante grave e/o incontrollata che, a giudizio dello sperimentatore, controindica la partecipazione del paziente allo studio clinico (ad es. pancreatite cronica, epatite cronica attiva, ecc.)
• Pazienti che hanno ricevuto radioterapia entro un periodo inferiore o uguale a 4 settimane o radiazioni a campo limitato per la palliazione entro un periodo inferiore o uguale a 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio e che non si è ripreso al grado 1 o superiore dagli effetti collaterali correlati di tale terapia (le eccezioni includono l'alopecia) e/o in cui è stato irradiato più o meno del 30% del midollo osseo
• - Il paziente ha subito un intervento chirurgico maggiore entro 14 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio o non si è ripreso dai principali effetti collaterali (la biopsia del tumore non è considerata un intervento chirurgico maggiore)
• Funzione cardiaca compromessa o malattie cardiache clinicamente significative, inclusa una delle seguenti: a) storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto miocardico, angina instabile, bypass coronarico, angioplastica coronarica o stent) o pericardite sintomatica meno di 12 mesi prima screening b) anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association) c) cardiomiopatia documentata d) il paziente ha una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) inferiore al 50% come determinato dalla scansione MUGA (multiple gated acquisition) o ecocardiogramma (ECHO) allo screening e) anamnesi di aritmie ventricolari, sopraventricolari, linfonodali o qualsiasi altra aritmia cardiaca, sindrome del QT lungo o anormalità della conduzione nei 12 mesi precedenti l'inizio dell'assunzione del farmaco oggetto dello studio f) sindrome congenita del QT lungo o storia familiare di Prolungamento dell'intervallo QT (QTc) g) allo screening, incapacità di determinare l'intervallo QT corretto per Fridericia (QTcF) sull'elettrocardiogramma (ECG) (ovvero: illeggibile o non interpretabile) o QTcF > 450 msec (utilizzando la correzione di Fridericia); tutto come determinato dall'ECG di screening (media di ECG triplicati)
• Pressione arteriosa sistolica superiore a 160 mmHg o inferiore a 90 mmHg allo screening
• Pazienti che stanno attualmente ricevendo un trattamento con agenti noti per causare il prolungamento dell'intervallo QTc o indurre torsioni di punta negli esseri umani e non sono in grado di interrompere o passare a un farmaco alternativo
• Pazienti che stanno attualmente ricevendo un trattamento (nei 5 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio) con agenti che sono noti forti induttori o inibitori del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A polipeptide 4 (CYP3A4)/citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A polipeptide 5 (5), o che hanno una finestra terapeutica ristretta e sono prevalentemente metabolizzati attraverso il CYP3A4/5
• Pazienti con concomitanti condizioni mediche concomitanti gravi e/o non controllate che potrebbero compromettere la partecipazione allo studio (ad es. diabete mellito non controllato definito da una glicemia superiore a 1,5 ULN nonostante un adeguato trattamento medico, malattia polmonare clinicamente significativa, disturbo neurologico clinicamente significativo, o infezione incontrollata)
• Il paziente ha una storia di non conformità al regime medico o incapacità di concedere il consenso
• Donne in gravidanza o in allattamento, dove la gravidanza è definita come lo stato di una donna dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermato da un test di laboratorio hCG positivo (superiore a 5 mIU/mL)
• Donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi efficaci durante lo studio e per 8 settimane dopo l'interruzione del farmaco in studio; metodi contraccettivi altamente efficaci includono: l'astinenza totale quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente; l'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili; sterilizzazione femminile (hanno subito ovariectomia bilaterale chirurgica con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio; in caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up; sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello screening); per le pazienti di sesso femminile nello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel paziente; combinazione di uno qualsiasi dei due seguenti (a+b o a+c o b+c) a. uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati o altre forme di contraccezione ormonale di efficacia comparabile (tasso di fallimento < 1%), ad esempio anello vaginale ormonale o contraccezione ormonale transdermica b. posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS) c. metodi contraccettivi di barriera: preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida; in caso di uso di contraccettivi orali, le donne avrebbero dovuto assumere stabilmente la stessa pillola prima di assumere il trattamento in studio; nota: i contraccettivi orali sono consentiti ma devono essere usati insieme a un metodo contraccettivo di barriera; le donne sono considerate in post-menopausa e non in età fertile se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, anamnesi di sintomi vasomotori) o hanno subito ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane fa; nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up, la donna è considerata non potenzialmente fertile
• Maschi sessualmente attivi a meno che non utilizzino il preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del farmaco e per 21 giorni dopo l'interruzione del trattamento e non devono procreare in questo periodo; è richiesto l'uso del preservativo anche da parte degli uomini vasectomizzati per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale
• Pazienti che non vogliono o non possono rispettare il protocollo
• Il paziente sta attualmente ricevendo warfarin o altri anticoagulanti cumarinici per il trattamento, la profilassi o altro; è consentita la terapia con eparina, eparina a basso peso molecolare (LMWH) o fondaparinux