Ribociclib bij de behandeling van patiënten met geavanceerde neuro-endocriene tumoren van voordarmoorsprong

Inclusiecriteria:

• Histologisch of cytologisch bevestigde laag- of middengradige, inoperabele, goed gedifferentieerde neuro-endocriene tumoren in de voordarm (thymus, bronchopulmonaal, maag, duodenum en pancreas); patiënten met meerdere neuro-endocriene tumoren geassocieerd met het MEN1-syndroom komen in aanmerking
• Patiënten moeten radiografisch meetbare ziekte hebben
• Pancreas neuro-endocriene patiënten moeten progressie hebben gehad na eerdere therapie; patiënten met andere neuro-endocriene tumoren in de voordarm moeten in de afgelopen 12 maanden progressieve ziekte hebben gehad, ongeacht eerdere therapie; patiënten met zowel functionele (die somatostatine-analogen kunnen blijven gebruiken als nodig is voor het beheersen van gerelateerde symptomen) als niet-functionele tumoren komen in aanmerking; bij patiënten die eerder een therapie hebben ondergaan, mag het aantal eerdere therapielijnen niet meer zijn dan 2 lijnen systemische therapie exclusief somatostatine-analogen
• Schriftelijke geïnformeerde toestemming moet worden verkregen voorafgaand aan screeningprocedures
• Patiënten moeten een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0 - 1 hebben
• Er moet voldoende tijd zijn verstreken tussen de laatste dosis van eerdere antikankertherapie (inclusief cytotoxische en biologische therapieën en grote operaties) en inschrijving, zodat de effecten van eerdere therapie kunnen afnemen: a) cytotoxische of gerichte chemotherapie: meer dan of gelijk aan de duur van de cyclus van het meest recente behandelingsregime (minimaal 3 weken voor alle regimes, behalve 6 weken voor nitrosourea en mitomycine-C); b) biologische therapie (bijv. antilichamen): langer dan of gelijk aan 4 weken
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) groter dan of gelijk aan 1,5 x 10^9/L
• Hemoglobine (Hgb) groter dan of gelijk aan 9 g/dL
• Bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 100 x 10^9/L
• Serum totaal bilirubine minder dan of gelijk aan 1,5 x bovengrens van normaal (ULN)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) en alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) kleiner dan of gelijk aan 2,5 x ULN, behalve bij patiënten met tumorbetrokkenheid van de lever die AST en ALT kleiner dan of gelijk aan 5 x ULN
• Serumcreatinine lager dan of gelijk aan 1,5 x ULN of 24-uursklaring groter dan of gelijk aan 50 ml/min
• Serumkalium (gecorrigeerd voor serumalbumine) moet binnen klinisch relevante limieten zijn (een patiënt kan bijvoorbeeld worden ingeschreven als een laboratoriumwaarde buiten het normale laboratoriumbereik ligt, maar de afwijking niet klinisch relevant is of kan worden herhaald)
• Natrium (gecorrigeerd voor serumalbumine) moet binnen klinisch relevante limieten zijn (een patiënt kan bijvoorbeeld worden ingeschreven als een laboratoriumwaarde buiten het normale laboratoriumbereik valt, maar de afwijking niet klinisch relevant is of kan worden herhaald)
• Magnesium (gecorrigeerd voor serumalbumine) moet binnen klinisch relevante limieten zijn (een patiënt kan bijvoorbeeld worden ingeschreven als een laboratoriumwaarde buiten het normale laboratoriumbereik ligt, maar de afwijking niet klinisch relevant is of kan worden herhaald)
• Fosfor (gecorrigeerd voor serumalbumine) moet binnen klinisch relevante limieten zijn (een patiënt kan bijvoorbeeld worden ingeschreven als een laboratoriumwaarde buiten het normale laboratoriumbereik ligt, maar de afwijking niet klinisch relevant is of kan worden herhaald)
• Totaal calcium (gecorrigeerd voor serumalbumine) moet binnen klinisch relevante limieten liggen (een patiënt kan bijvoorbeeld worden ingeschreven als een laboratoriumwaarde buiten het normale laboratoriumbereik ligt, maar de afwijking niet klinisch relevant is of kan worden herhaald)
• Negatieve zwangerschapstest (serum bèta-humaan choriongonadotrofine [B-HCG]) binnen 7 dagen na aanvang van de studiebehandeling is vereist bij vrouwen die zwanger kunnen worden; NET-patiënten met positieve B-HCG komen in aanmerking als zwangerschap kan worden uitgesloten door vaginale echografie of als de verwachte verdubbeling van B-HCG uitblijft

Uitsluitingscriteria:

• Patiënt heeft een bekende overgevoeligheid voor LEE011 of een van de hulpstoffen
• Patiënten met bekende of vermoede hersenmetastasen; echter, als bestralingstherapie en/of chirurgie is voltooid en seriële evaluatie door middel van computertomografie (CT) (met contrastversterking) of magnetische resonantie beeldvorming (MRI) gedurende minimaal 3 maanden aantoont dat de ziekte stabiel is en als de patiënt blijft asymptomatisch, dan kan de patiënt worden ingeschreven; dergelijke patiënten mogen geen behandeling met steroïden of anti-epileptica nodig hebben
• Patiënten met gelijktijdige maligniteiten of maligniteiten binnen 3 jaar voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel (met uitzondering van tumoren die vaak voorkomen bij een enkelvoudig genetisch kankersyndroom, d.w.z. MEN1, MEN2, von Hippel-Lindau [vHL], tubereuze sclerosecomplex [TSC] enz., of adequaat behandeld, basaalcelkanker, plaveiselcelcarcinoom, niet-melanoom huidkanker of curatief gereseceerde baarmoederhalskanker)
• Patiënt is niet in staat om orale medicatie in te slikken en/of heeft een stoornis in de gastro-intestinale (GI) functie of GI-aandoening die de absorptie van de onderzoeksgeneesmiddelen aanzienlijk kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekten, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of kleine darmresectie)
• Bekende diagnose van humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of hepatitis C (testen is niet verplicht)
• De patiënt heeft een andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, een contra-indicatie zou vormen voor deelname van de patiënt aan de klinische studie (bijv. chronische pancreatitis, chronische actieve hepatitis, enz.)
• Patiënt die radiotherapie heeft gekregen binnen minder dan of gelijk aan 4 weken of beperkte veldstraling voor palliatie binnen minder dan of gelijk aan 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel, en die niet is hersteld tot graad 1 of beter van gerelateerde bijwerkingen van een dergelijke therapie (uitzonderingen zijn alopecia) en/of bij wie meer dan of gelijk aan 30% van het beenmerg is bestraald
• Patiënt heeft een grote operatie ondergaan binnen 14 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of is niet hersteld van belangrijke bijwerkingen (tumorbiopsie wordt niet beschouwd als een grote operatie)
• Verminderde hartfunctie of klinisch significante hartaandoeningen, waaronder een van de volgende: a) voorgeschiedenis van acuut coronair syndroom (waaronder myocardinfarct, onstabiele angina, coronaire bypassoperatie, coronaire angioplastiek of stenting) of symptomatische pericarditis minder dan 12 maanden voorafgaand aan screening b) voorgeschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association) c) gedocumenteerde cardiomyopathie d) patiënt heeft een linkerventrikelejectiefractie (LVEF) van minder dan 50%, zoals bepaald door multiple gated acquisitie (MUGA)-scan of echocardiogram (ECHO) bij screening e) voorgeschiedenis van ventriculaire, supraventriculaire, nodale aritmieën, of enige andere hartritmestoornissen, lange-QT-syndroom of geleidingsafwijking binnen 12 maanden voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel f) aangeboren lange-QT-syndroom of een familiegeschiedenis van gecorrigeerd QT-interval (QTc)-verlenging g) bij screening, onvermogen om het gecorrigeerde QT voor Fridericia (QTcF)-interval op het elektrocardiogram (ECG) te bepalen (d.w.z.: onleesbaar of niet interpreteerbaar) of QTcF > 450 msec (met behulp van Fridericia's correctie); allemaal zoals bepaald door screening-ECG (gemiddelde van ECG's in drievoud)
• Systolische bloeddruk hoger dan 160 mmHg of lager dan 90 mmHg bij screening
• Patiënten die momenteel worden behandeld met middelen waarvan bekend is dat ze QTc-verlenging veroorzaken of Torsade de Pointes bij mensen induceren en niet in staat zijn om te stoppen met of over te schakelen op een andere medicatie
• Patiënten die momenteel worden behandeld (binnen 5 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel) met middelen waarvan bekend is dat ze sterke inductoren of remmers zijn van cytochroom P450, familie 3, subfamilie A-polypeptide 4 (CYP3A4)/cytochroom P450, familie 3, subfamilie A-polypeptide 5 (5), of die een smal therapeutisch venster hebben en voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A4/5
• Patiënten met gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde gelijktijdige medische aandoeningen die deelname aan het onderzoek in gevaar kunnen brengen (bijv. ongecontroleerde diabetes mellitus gedefinieerd door een glucose hoger dan 1,5 ULN ondanks adequate medische behandeling, klinisch significante longziekte, klinisch significante neurologische aandoening, actieve of ongecontroleerde infectie)
• Patiënt heeft een geschiedenis van niet-naleving van het medische regime of het onvermogen om toestemming te verlenen
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven, waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de bevruchting en tot het einde van de zwangerschap, bevestigd door een positieve hCG-laboratoriumtest (meer dan 5 mIU/ml)
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, tenzij ze tijdens het onderzoek en gedurende 8 weken na stopzetting van het studiegeneesmiddel effectieve anticonceptiemethoden gebruiken; zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn: totale onthouding wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt; periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden; vrouwelijke sterilisatie (chirurgische bilaterale ovariëctomie met of zonder hysterectomie hebben ondergaan) of afbinden van de eileiders ten minste zes weken voordat de studiebehandeling wordt gestart; in geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door middel van een follow-up hormoonspiegelonderzoek; mannelijke sterilisatie (minstens 6 maanden voorafgaand aan screening); voor vrouwelijke patiënten in het onderzoek moet de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner zijn voor die patiënt; combinatie van een van de volgende twee (a+b of a+c of b+c) gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden of andere vormen van hormonale anticonceptie die vergelijkbare werkzaamheid hebben (faalpercentage < 1%), bijvoorbeeld hormonale vaginale ring of transdermale hormonale anticonceptie b. plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS) c. barrièremethodes voor anticonceptie: condoom of occlusiekapje (diafragma of cervix-/gewelfkapje) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/vaginale zetpil; in het geval van gebruik van orale anticonceptie, zouden vrouwen stabiel moeten zijn op dezelfde pil voordat ze de studiebehandeling kregen; opmerking: orale anticonceptiva zijn toegestaan, maar moeten worden gebruikt in combinatie met een barrièremethode voor anticonceptie; vrouwen worden als postmenopauzaal en niet vruchtbaar beschouwd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) of afbinden van de eileiders heeft ondergaan ten minste zes weken geleden; in het geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door follow-up hormoonspiegelonderzoek, wordt zij beschouwd als niet vruchtbaar
• Seksueel actieve mannen, tenzij ze een condoom gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap tijdens het gebruik van het medicijn en gedurende 21 dagen na het stoppen van de behandeling, en mogen in deze periode geen kind verwekken; ook door gesteriliseerde mannen moet een condoom worden gebruikt om te voorkomen dat het medicijn via zaadvloeistof wordt toegediend
• Patiënten die het protocol niet willen of kunnen naleven
• Patiënt krijgt momenteel warfarine of een ander van coumarine afgeleid antistollingsmiddel voor behandeling, profylaxe of anderszins; therapie met heparine, laagmoleculaire heparine (LMWH) of fondaparinux is toegestaan