Ribociclib en el tratamiento de pacientes con tumores neuroendocrinos avanzados de origen en el intestino anterior

Criterios de inclusión:

• Tumores neuroendocrinos (tímicos, broncopulmonares, gástricos, duodenales y pancreáticos) irresecables y bien diferenciados del intestino anterior confirmados histológica o citológicamente de grado bajo o intermedio; los pacientes con tumores neuroendocrinos múltiples asociados con el síndrome MEN1 serán elegibles
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible radiográficamente.
• Los pacientes neuroendocrinos pancreáticos deben haber tenido progresión después de la terapia previa; los pacientes con otros tumores neuroendocrinos del intestino anterior deben haber tenido una enfermedad progresiva durante los últimos 12 meses, independientemente del tratamiento previo; los pacientes con tumores tanto funcionales (que pueden continuar con los análogos de la somatostatina según sea necesario para el control de los síntomas relacionados) como no funcionales son elegibles; en pacientes que han recibido terapia previamente, el número de líneas de terapia previas no debe ser más de 2 líneas de terapia sistémica sin incluir los análogos de somatostatina
• Se debe obtener el consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento de detección.
• Los pacientes deben tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 - 1
• Debe haber transcurrido un intervalo suficiente entre la última dosis de la terapia anticancerígena previa (incluidas las terapias citotóxicas y biológicas y la cirugía mayor) y la inscripción, para permitir que los efectos de la terapia previa hayan disminuido: a) quimioterapia citotóxica o dirigida: mayor que o igual a la duración del ciclo del régimen de tratamiento más reciente (un mínimo de 3 semanas para todos los regímenes, excepto 6 semanas para nitrosoureas y mitomicina-C); b) terapia biológica (por ejemplo, anticuerpos): mayor o igual a 4 semanas
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) mayor o igual a 1,5 x 10^9/L
• Hemoglobina (Hgb) mayor o igual a 9 g/dL
• Plaquetas mayores o iguales a 100 x 10^9/L
• Bilirrubina sérica total inferior o igual a 1,5 x límite superior normal (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) menor o igual a 2,5 x ULN, excepto en pacientes con afectación tumoral del hígado que deben tener AST y ALT menores o iguales a 5 x ULN
• Creatinina sérica inferior o igual a 1,5 x LSN o aclaramiento de 24 horas superior o igual a 50 ml/min
• El potasio sérico (corregido para la albúmina sérica) debe estar dentro de los límites clínicamente relevantes (p. ej., se puede inscribir a un paciente si un valor de laboratorio puede estar fuera del rango normal de laboratorio pero la anomalía no es clínicamente relevante o se puede reponer)
• El sodio (corregido para la albúmina sérica) debe estar dentro de los límites clínicamente relevantes (p. ej., se puede inscribir a un paciente si un valor de laboratorio puede estar fuera del rango normal de laboratorio pero la anomalía no es clínicamente relevante o se puede reponer)
• El magnesio (corregido para la albúmina sérica) debe estar dentro de los límites clínicamente relevantes (p. ej., se puede inscribir a un paciente si un valor de laboratorio puede estar fuera del rango normal de laboratorio pero la anomalía no es clínicamente relevante o se puede reponer)
• El fósforo (corregido para la albúmina sérica) debe estar dentro de los límites clínicamente relevantes (p. ej., se puede inscribir a un paciente si un valor de laboratorio puede estar fuera del rango normal de laboratorio pero la anomalía no es clínicamente relevante o se puede reponer)
• El calcio total (corregido para la albúmina sérica) debe estar dentro de los límites clínicamente relevantes (p. ej., se puede inscribir a un paciente si un valor de laboratorio puede estar fuera del rango normal de laboratorio, pero la anomalía no es clínicamente relevante o se puede reponer)
• Se requiere una prueba de embarazo negativa (gonadotropina coriónica humana beta [B-HCG] en suero) dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio en mujeres en edad fértil; Las pacientes NET con B-HCG positivo son elegibles si se puede excluir el embarazo mediante ecografía vaginal o si no se espera una duplicación de B-HCG

Criterio de exclusión:

• El paciente tiene una hipersensibilidad conocida a LEE011 o cualquiera de sus excipientes
• Pacientes con metástasis cerebrales conocidas o sospechadas; sin embargo, si se completó la radioterapia y/o la cirugía y la evaluación seriada mediante tomografía computarizada (TC) (con realce de contraste) o resonancia magnética nuclear (RMN) durante un mínimo de 3 meses demuestra que la enfermedad es estable y si el paciente permanece asintomático, entonces el paciente puede ser inscrito; tales pacientes no deben tener necesidad de tratamiento con esteroides o medicamentos antiepilépticos
• Pacientes con neoplasias malignas concurrentes o neoplasias malignas dentro de los 3 años anteriores al inicio del fármaco del estudio (con la excepción de tumores comunes a un síndrome de cáncer genético único, es decir, MEN1, MEN2, von Hippel-Lindau [vHL], complejo de esclerosis tuberosa [TSC], etc., o tratados adecuadamente, cáncer de piel de células basales, carcinoma de células escamosas, cáncer de piel no melanoma o cáncer de cuello uterino resecado curativamente)
• El paciente no puede tragar medicamentos orales y/o tiene deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de los medicamentos del estudio (p. ej., enfermedades ulcerativas, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección intestinal)
• Diagnóstico conocido del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis C (las pruebas no son obligatorias)
• El paciente tiene cualquier otra afección médica grave y/o no controlada concurrente que, a juicio del investigador, contraindicaría la participación del paciente en el estudio clínico (p. pancreatitis crónica, hepatitis crónica activa, etc.)
• Paciente que ha recibido radioterapia en un plazo inferior o igual a 4 semanas o radiación de campo limitado para paliación en un plazo inferior o igual a 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio, y que no se ha recuperado al grado 1 o mejor de los efectos secundarios relacionados con dicha terapia. (las excepciones incluyen alopecia) y/o en quienes se irradió más o igual al 30% de la médula ósea
• El paciente se ha sometido a una cirugía mayor en los 14 días anteriores al inicio del fármaco del estudio o no se ha recuperado de los efectos secundarios importantes (la biopsia del tumor no se considera una cirugía mayor)
• Deterioro de la función cardíaca o enfermedades cardíacas clínicamente significativas, incluidas cualquiera de las siguientes: a) antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de la arteria coronaria, angioplastia coronaria o colocación de stent) o pericarditis sintomática menos de 12 meses antes de la cribado b) antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association) c) miocardiopatía documentada d) el paciente tiene una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) inferior al 50 % según lo determinado por exploración de adquisición sincronizada múltiple (MUGA) o ecocardiograma (ECHO) en la selección e) antecedentes de arritmias ventriculares, supraventriculares, nodales o cualquier otra arritmia cardíaca, síndrome de QT prolongado o anomalía de la conducción en los 12 meses anteriores al inicio del fármaco del estudio f) síndrome de QT prolongado congénito o antecedentes familiares de Prolongación del intervalo QT (QTc) g) en la detección, incapacidad para determinar el intervalo QT corregido para Fridericia (QTcF) en el electrocardiograma (ECG) (es decir, ilegible o no interpretable) o QTcF > 450 mseg (usando la corrección de Fridericia); todo según lo determinado por el ECG de detección (media de ECG por triplicado)
• Presión arterial sistólica superior a 160 mmHg o inferior a 90 mmHg en la selección
• Pacientes que actualmente reciben tratamiento con agentes que se sabe que causan la prolongación del intervalo QTc o que inducen Torsade de Pointes en humanos y no pueden suspender o cambiar a un medicamento alternativo.
• Pacientes que actualmente están recibiendo tratamiento (dentro de los 5 días previos al inicio del fármaco del estudio) con agentes que son inductores o inhibidores potentes conocidos del citocromo P450, familia 3, subfamilia A polipéptido 4 (CYP3A4)/citocromo P450, familia 3, subfamilia A polipéptido 5 (5), o que tienen una ventana terapéutica estrecha y se metabolizan predominantemente a través de CYP3A4/5
• Pacientes con condiciones médicas concurrentes severas y/o no controladas que podrían comprometer la participación en el estudio (p. ej., diabetes mellitus no controlada definida por una glucosa superior a 1,5 LSN a pesar del tratamiento médico adecuado, enfermedad pulmonar clínicamente significativa, trastorno neurológico clínicamente significativo, o infección no controlada)
• El paciente tiene antecedentes de incumplimiento del régimen médico o incapacidad para otorgar el consentimiento.
• Mujeres embarazadas o lactantes, donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de hCG positiva (superior a 5 mIU/mL)
• Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que estén usando métodos anticonceptivos efectivos durante todo el estudio y durante 8 semanas después de la interrupción del fármaco del estudio; Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen: abstinencia total cuando está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual de la paciente; la abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables; esterilización femenina (haber tenido una ovariectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio; en caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento; esterilización masculina (al menos 6 meses antes de la selección); para las pacientes del estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de esa paciente; combinación de cualquiera de los dos siguientes (a+b o a+c o b+c) a. uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados u otras formas de anticoncepción hormonal que tengan una eficacia comparable (tasa de falla < 1%), por ejemplo, anillo vaginal hormonal o anticonceptivo hormonal transdérmico b. colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS) c. métodos anticonceptivos de barrera: preservativo o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida; en caso de uso de anticonceptivos orales, las mujeres deberían haber estado estables con la misma píldora antes de tomar el tratamiento del estudio; nota: los anticonceptivos orales están permitidos, pero deben usarse junto con un método anticonceptivo de barrera; Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p. apropiada para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o se han sometido a ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas hace al menos seis semanas; en el caso de la ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por la evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil
• Hombres sexualmente activos a menos que usen un condón durante las relaciones sexuales mientras toman el medicamento y durante 21 días después de suspender el tratamiento y no deben engendrar un hijo en este período; los hombres vasectomizados también deben usar un condón para evitar la administración del medicamento a través del líquido seminal
• Pacientes que no quieren o no pueden cumplir con el protocolo
• El paciente recibe actualmente warfarina u otro anticoagulante derivado de la cumarina para tratamiento, profilaxis o de otra manera; se permite la terapia con heparina, heparina de bajo peso molecular (HBPM) o fondaparinux