Ribociclibe no tratamento de pacientes com tumores neuroendócrinos avançados de origem no intestino anterior

Critério de inclusão:

• Tumores neuroendócrinos do intestino anterior bem diferenciados, irressecáveis, de grau baixo ou intermediário confirmados histológica ou citologicamente (tímico, broncopulmonar, gástrico, duodenal e pancreático); pacientes com múltiplos tumores neuroendócrinos associados à síndrome MEN1 serão elegíveis
• Os pacientes devem ter doença mensurável radiograficamente
• Pacientes neuroendócrinos pancreáticos devem ter tido progressão após terapia anterior; pacientes com outros tumores neuroendócrinos do intestino anterior devem ter doença progressiva nos últimos 12 meses, independentemente da terapia anterior; pacientes com tumores funcionais (que podem continuar com os análogos da somatostatina conforme necessário para o controle dos sintomas relacionados) e tumores não funcionais são elegíveis; em pacientes que receberam terapia anteriormente, o número de linhas anteriores de terapia não deve ser superior a 2 linhas de terapia sistêmica, sem incluir análogos da somatostatina
• O consentimento informado por escrito deve ser obtido antes de qualquer procedimento de triagem
• Os pacientes devem ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 - 1
• Deve ter decorrido um intervalo suficiente entre a última dose da terapia anticancerígena anterior (incluindo terapias citotóxicas e biológicas e cirurgia de grande porte) e a inscrição, para permitir que os efeitos da terapia anterior tenham diminuído: a) quimioterapia citotóxica ou direcionada: maior ou igual à duração do ciclo do regime de tratamento mais recente (mínimo de 3 semanas para todos os regimes, exceto 6 semanas para nitrosouréias e mitomicina-C); b) terapia biológica (por exemplo, anticorpos): maior ou igual a 4 semanas
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) maior ou igual a 1,5 x 10^9/L
• Hemoglobina (Hgb) maior ou igual a 9 g/dL
• Plaquetas maiores ou iguais a 100 x 10^9/L
• Bilirrubina total sérica menor ou igual a 1,5 x limite superior do normal (ULN)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) menor ou igual a 2,5 x LSN, exceto em pacientes com envolvimento tumoral do fígado que devem ter AST e ALT menor ou igual a 5 x LSN
• Creatinina sérica menor ou igual a 1,5 x LSN ou depuração em 24 horas maior ou igual a 50 mL/min
• O potássio sérico (corrigido para a albumina sérica) deve estar dentro dos limites clinicamente relevantes (por exemplo, um paciente pode ser inscrito se um valor laboratorial estiver fora da faixa laboratorial normal, mas a anormalidade não for clinicamente relevante ou puder ser reposta)
• Sódio (corrigido para albumina sérica) deve estar dentro dos limites clinicamente relevantes (por exemplo, um paciente pode ser inscrito se um valor laboratorial estiver fora da faixa laboratorial normal, mas a anormalidade não for clinicamente relevante ou puder ser reposta)
• Magnésio (corrigido para albumina sérica) deve estar dentro dos limites clinicamente relevantes (por exemplo, um paciente pode ser inscrito se um valor laboratorial pode estar fora da faixa laboratorial normal, mas a anormalidade não é clinicamente relevante ou pode ser reposta)
• O fósforo (corrigido para albumina sérica) deve estar dentro dos limites clinicamente relevantes (por exemplo, um paciente pode ser inscrito se um valor laboratorial estiver fora da faixa laboratorial normal, mas a anormalidade não for clinicamente relevante ou puder ser reposta)
• O cálcio total (corrigido para a albumina sérica) deve estar dentro dos limites clinicamente relevantes (por exemplo, um paciente pode ser inscrito se um valor laboratorial estiver fora da faixa laboratorial normal, mas a anormalidade não for clinicamente relevante ou puder ser reposta)
• Teste de gravidez negativo (beta-gonadotrofina coriônica humana [B-HCG]) 7 dias após o início do tratamento do estudo é necessário em mulheres com potencial para engravidar; Pacientes com TNE com B-HCG positivo são elegíveis se a gravidez puder ser excluída por ultrassom vaginal ou falta de duplicação esperada de B-HCG

Critério de exclusão:

• O paciente tem hipersensibilidade conhecida ao LEE011 ou a qualquer um de seus excipientes
• Pacientes com metástases cerebrais conhecidas ou suspeitas; no entanto, se a radioterapia e/ou a cirurgia tiverem sido concluídas e a avaliação seriada por tomografia computadorizada (TC) (com realce de contraste) ou ressonância magnética (MRI) durante um período mínimo de 3 meses demonstrar que a doença está estável e se o paciente permanecer assintomático, então o paciente pode ser inscrito; tais pacientes não devem ter necessidade de tratamento com esteróides ou medicamentos antiepilépticos
• Pacientes com malignidades concomitantes ou malignidades dentro de 3 anos antes de iniciar o medicamento do estudo (com exceção de tumores comuns a uma única síndrome de câncer genético, ou seja, MEN1, MEN2, von Hippel-Lindau [vHL], complexo de esclerose tuberosa [TSC] etc., ou tratados adequadamente, câncer de pele basocelular, carcinoma de células escamosas, câncer de pele não melanoma ou câncer cervical ressecado curativamente)
• O paciente não é capaz de engolir a medicação oral e/ou tem comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção dos medicamentos do estudo (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou pequenas ressecção intestinal)
• Diagnóstico conhecido do vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou hepatite C (o teste não é obrigatório)
• O paciente tem qualquer outra condição médica grave e/ou não controlada concomitante que, no julgamento do investigador, contra-indicaria a participação do paciente no estudo clínico (por exemplo, pancreatite crônica, hepatite crônica ativa, etc.)
• Paciente que recebeu radioterapia em menos de ou igual a 4 semanas ou radiação de campo limitado para paliação em menos de ou igual a 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo e que não se recuperou para grau 1 ou melhor dos efeitos colaterais relacionados a tal terapia (exceções incluem alopecia) e/ou em quem mais ou igual a 30% da medula óssea foi irradiada
• O paciente passou por uma cirurgia de grande porte 14 dias antes de iniciar o medicamento do estudo ou não se recuperou de efeitos colaterais importantes (a biópsia do tumor não é considerada uma cirurgia de grande porte)
• Função cardíaca prejudicada ou doenças cardíacas clinicamente significativas, incluindo qualquer um dos seguintes: a) história de síndromes coronarianas agudas (incluindo infarto do miocárdio, angina instável, cirurgia de revascularização do miocárdio, angioplastia coronariana ou colocação de stent) ou pericardite sintomática há menos de 12 meses triagem b) história de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III-IV da New York Heart Association) c) cardiomiopatia documentada d) paciente tem fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) inferior a 50% conforme determinado por varredura de aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiograma (ECO) na triagem e) história de arritmias ventriculares, supraventriculares, nodais ou quaisquer outras arritmias cardíacas, síndrome do QT longo ou anormalidade de condução dentro de 12 meses antes de iniciar o medicamento do estudo f) síndrome do QT longo congênito ou história familiar de prolongamento do intervalo QT (QTc) g) na triagem, incapacidade de determinar o intervalo QT corrigido para Fridericia (QTcF) no eletrocardiograma (ECG) (isto é: ilegível ou não interpretável) ou QTcF > 450 ms (usando a correção de Fridericia); tudo conforme determinado por triagem de ECG (média de ECGs triplicados)
• Pressão arterial sistólica maior que 160 mmHg ou menor que 90 mmHg na triagem
• Pacientes que estão atualmente recebendo tratamento com agentes conhecidos por causar prolongamento do intervalo QTc ou indução de Torsade de Pointes em humanos e são incapazes de descontinuar ou mudar para um medicamento alternativo
• Pacientes que estão atualmente recebendo tratamento (dentro de 5 dias antes de iniciar o medicamento do estudo) com agentes que são fortes indutores ou inibidores conhecidos do citocromo P450, família 3, subfamília A polipeptídeo 4 (CYP3A4)/citocromo P450, família 3, subfamília A polipeptídeo 5 (5), ou que tenham uma janela terapêutica estreita e sejam predominantemente metabolizados por meio do CYP3A4/5
• Pacientes com condições médicas concomitantes graves e/ou não controladas que possam comprometer a participação no estudo (por exemplo, diabetes mellitus não controlada definida por uma glicose maior que 1,5 LSN apesar de tratamento médico adequado, doença pulmonar clinicamente significativa, distúrbio neurológico clinicamente significativo, ou infecção descontrolada)
• O paciente tem histórico de não adesão ao regime médico ou incapacidade de conceder consentimento
• Mulheres grávidas ou lactantes, onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmada por teste laboratorial positivo para hCG (maior que 5 mIU/mL)
• Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que estejam usando métodos eficazes de contracepção durante o estudo e por 8 semanas após a descontinuação do medicamento do estudo; métodos de contracepção altamente eficazes incluem: abstinência total quando isso está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente; abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos de contracepção aceitáveis; esterilização feminina (tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo; no caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento; esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes da triagem); para pacientes do sexo feminino no estudo, o parceiro vasectomizado deve ser o único parceiro desse paciente; combinação de qualquer um dos dois seguintes (a+b ou a+c ou b+c) a. uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetados ou implantados ou outras formas de contracepção hormonal que tenham eficácia comparável (taxa de falha < 1%), por exemplo, anel vaginal hormonal ou contracepção hormonal transdérmica b. colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU) c. métodos contraceptivos de barreira: preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida; em caso de uso de contracepção oral, as mulheres deveriam estar estáveis ​​com a mesma pílula antes de iniciar o tratamento do estudo; nota: os contraceptivos orais são permitidos, mas devem ser usados ​​em conjunto com um método contraceptivo de barreira; as mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (p. apropriado para a idade, história de sintomas vasomotores) ou ter feito ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária há pelo menos seis semanas; no caso de ooforectomia apenas, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento, ela é considerada sem potencial para engravidar
• Homens sexualmente ativos, a menos que usem preservativo durante a relação sexual enquanto estiverem tomando o medicamento e por 21 dias após a interrupção do tratamento e não devem ter filhos nesse período; um preservativo deve ser usado também por homens vasectomizados, a fim de impedir a liberação da droga via fluido seminal
• Pacientes que não querem ou não conseguem cumprir o protocolo
• O paciente está atualmente recebendo varfarina ou outro anticoagulante derivado da cumarina para tratamento, profilaxia ou outro; terapia com heparina, heparina de baixo peso molecular (HBPM) ou fondaparinux é permitida