Ribociclib dans le traitement des patients atteints de tumeurs neuroendocrines avancées d'origine intestinale antérieure

Critère d'intégration:

• Tumeurs neuroendocrines bien différenciées de l'intestin antérieur (thymiques, bronchopulmonaires, gastriques, duodénales et pancréatiques) confirmées histologiquement ou cytologiquement de grade faible ou intermédiaire, non résécables ; les patients atteints de tumeurs neuroendocrines multiples associées au syndrome MEN1 seront éligibles
• Les patients doivent avoir une maladie radiographiquement mesurable
• Les patients neuroendocriniens pancréatiques doivent avoir eu une progression après un traitement antérieur ; les patients atteints d'autres tumeurs neuroendocrines de l'intestin antérieur doivent avoir eu une maladie évolutive au cours des 12 derniers mois, quel que soit le traitement antérieur ; les patients atteints à la fois de tumeurs fonctionnelles (qui peuvent continuer à prendre des analogues de la somatostatine si nécessaire pour contrôler les symptômes associés) et de tumeurs non fonctionnelles sont éligibles ; chez les patients ayant déjà reçu un traitement, le nombre de lignes de traitement antérieures ne doit pas être supérieur à 2 lignes de traitement systémique, sans compter les analogues de la somatostatine
• Un consentement éclairé écrit doit être obtenu avant toute procédure de dépistage
• Les patients doivent avoir un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1
• Un intervalle suffisant doit s'être écoulé entre la dernière dose de traitement anticancéreux antérieur (y compris les traitements cytotoxiques et biologiques et la chirurgie majeure) et l'inscription, pour permettre aux effets du traitement antérieur de s'atténuer : a) chimiothérapie cytotoxique ou ciblée : supérieure ou égale à égale à la durée du cycle du schéma thérapeutique le plus récent (au minimum 3 semaines pour tous les schémas, sauf 6 semaines pour les nitrosourées et la mitomycine-C) ; b) thérapie biologique (par exemple, anticorps) : supérieure ou égale à 4 semaines
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) supérieur ou égal à 1,5 x 10^9/L
• Hémoglobine (Hb) supérieure ou égale à 9 g/dL
• Plaquettes supérieures ou égales à 100 x 10^9/L
• Bilirubine totale sérique inférieure ou égale à 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT]) et alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) inférieure ou égale à 2,5 x LSN, sauf chez les patients présentant une atteinte tumorale du foie qui doivent avoir AST et ALT inférieurs ou égaux à 5 x LSN
• Créatinine sérique inférieure ou égale à 1,5 x LSN ou clairance sur 24 heures supérieure ou égale à 50 mL/min
• Le potassium sérique (corrigé pour l'albumine sérique) doit être dans les limites cliniquement pertinentes (par exemple, un patient peut être inscrit si une valeur de laboratoire peut être en dehors de la plage de laboratoire normale, mais l'anomalie n'est pas cliniquement pertinente ou peut être répliquée)
• Le sodium (corrigé pour l'albumine sérique) doit être dans les limites cliniquement pertinentes (par exemple, un patient peut être inscrit si une valeur de laboratoire peut être en dehors de la plage de laboratoire normale, mais l'anomalie n'est pas cliniquement pertinente ou peut être répliquée)
• Le magnésium (corrigé pour l'albumine sérique) doit se situer dans des limites cliniquement pertinentes (par exemple, un patient peut être inscrit si une valeur de laboratoire peut être en dehors de la plage de laboratoire normale, mais l'anomalie n'est pas cliniquement pertinente ou peut être répliquée)
• Le phosphore (corrigé pour l'albumine sérique) doit être dans les limites cliniquement pertinentes (par exemple, un patient peut être inscrit si une valeur de laboratoire peut être en dehors de la plage de laboratoire normale, mais l'anomalie n'est pas cliniquement pertinente ou peut être répliquée)
• Le calcium total (corrigé pour l'albumine sérique) doit être dans les limites cliniquement pertinentes (par exemple, un patient peut être inscrit si une valeur de laboratoire peut être en dehors de la plage de laboratoire normale, mais l'anomalie n'est pas cliniquement pertinente ou peut être reconstituée)
• Un test de grossesse négatif (bêta-gonadotrophine chorionique humaine [B-HCG]) dans les 7 jours suivant le début du traitement à l'étude est requis chez les femmes en âge de procréer ; Les patientes TNE avec B-HCG positif sont éligibles si une grossesse peut être exclue par échographie vaginale ou en l'absence de doublement attendu de B-HCG

Critère d'exclusion:

• Le patient a une hypersensibilité connue au LEE011 ou à l'un de ses excipients
• Patients présentant des métastases cérébrales connues ou suspectées ; cependant, si la radiothérapie et/ou la chirurgie sont terminées et qu'une évaluation en série par tomodensitométrie (TDM) (avec amélioration du contraste) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) sur au moins 3 mois démontre que la maladie est stable et si le patient reste asymptomatique, alors le patient peut être inscrit ; ces patients ne doivent pas avoir besoin de traitement avec des stéroïdes ou des médicaments antiépileptiques
• Patients atteints de tumeurs malignes concomitantes ou de tumeurs malignes dans les 3 ans précédant le début du médicament à l'étude (à l'exception des tumeurs communes à un seul syndrome de cancer génétique, c'est-à-dire MEN1, MEN2, von Hippel-Lindau [vHL], complexe de sclérose tubéreuse [TSC], etc., ou traitement adéquat, cancer basocellulaire de la peau, carcinome épidermoïde, cancer de la peau non mélanome ou cancer du col de l'utérus ayant subi une résection curative)
• Le patient n'est pas en mesure d'avaler des médicaments oraux et/ou présente une altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou une maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption des médicaments à l'étude (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou petite résection intestinale)
• Diagnostic connu du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou de l'hépatite C (le test n'est pas obligatoire)
• Le patient a toute autre affection médicale concomitante grave et/ou non contrôlée qui, de l'avis de l'investigateur, contre-indiquerait la participation du patient à l'étude clinique (par ex. pancréatite chronique, hépatite chronique active, etc.)
• - Patient ayant reçu une radiothérapie dans un délai inférieur ou égal à 4 semaines ou une radiothérapie à champ limité à titre palliatif dans un délai inférieur ou égal à 2 semaines avant le début du médicament à l'étude, et qui n'a pas récupéré au grade 1 ou mieux des effets secondaires liés à cette thérapie (les exceptions incluent l'alopécie) et/ou dont 30 % ou plus de la moelle osseuse a été irradiée
• Le patient a subi une intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours précédant le début du médicament à l'étude ou n'a pas récupéré des effets secondaires majeurs (la biopsie tumorale n'est pas considérée comme une intervention chirurgicale majeure)
• Fonction cardiaque altérée ou maladies cardiaques cliniquement significatives, y compris l'un des éléments suivants : a) antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde, angor instable, pontage aortocoronarien, angioplastie coronarienne ou pose de stent) ou péricardite symptomatique moins de 12 mois avant dépistage b) antécédent d'insuffisance cardiaque congestive documentée (classification fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association) c) cardiomyopathie documentée d) le patient a une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) inférieure à 50 %, telle que déterminée par l'acquisition multiple (MUGA) ou échocardiogramme (ECHO) lors du dépistage e) antécédents d'arythmies ventriculaires, supraventriculaires, nodales ou de toute autre arythmie cardiaque, syndrome du QT long ou anomalie de la conduction dans les 12 mois précédant le début du médicament à l'étude f) syndrome du QT long congénital ou antécédents familiaux de maladie corrigée Allongement de l'intervalle QT (QTc) g) lors du dépistage, incapacité à déterminer l'intervalle QT corrigé pour Fridericia (QTcF) sur l'électrocardiogramme (ECG) (c'est-à-dire : illisible ou non interprétable) ou QTcF > 450 msec (en utilisant la correction de Fridericia) ; tous déterminés par un ECG de dépistage (moyenne des ECG en trois exemplaires)
• Pression artérielle systolique supérieure à 160 mmHg ou inférieure à 90 mmHg au moment du dépistage
• Patients qui reçoivent actuellement un traitement avec des agents connus pour provoquer un allongement de l'intervalle QTc ou induire des torsades de pointes chez l'homme et qui sont incapables d'arrêter ou de passer à un autre médicament
• Patients qui reçoivent actuellement un traitement (dans les 5 jours précédant le début du médicament à l'étude) avec des agents connus comme étant de puissants inducteurs ou inhibiteurs du cytochrome P450, famille 3, sous-famille A polypeptide 4 (CYP3A4)/cytochrome P450, famille 3, sous-famille A polypeptide 5 (5), ou qui ont une fenêtre thérapeutique étroite et sont principalement métabolisés par le CYP3A4/5
• Patients présentant des conditions médicales concomitantes graves et/ou non contrôlées qui pourraient compromettre la participation à l'étude (par exemple, diabète sucré non contrôlé défini par une glycémie supérieure à 1,5 LSN malgré un traitement médical adéquat, maladie pulmonaire cliniquement significative, trouble neurologique cliniquement significatif, ou infection non maîtrisée)
• Le patient a des antécédents de non-conformité au régime médical ou d'incapacité à donner son consentement
• Femmes enceintes ou allaitantes, où la grossesse est définie comme l'état d'une femme après la conception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire hCG positif (supérieur à 5 mUI/mL)
• Femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, à moins qu'elles n'utilisent des méthodes de contraception efficaces tout au long de l'étude et pendant 8 semaines après l'arrêt du médicament à l'étude ; les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent : l'abstinence totale lorsqu'elle est conforme au mode de vie préféré et habituel de la patiente ; l'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables ; stérilisation féminine (ayant subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale avec ou sans hystérectomie) ou ligature des trompes au moins six semaines avant de prendre le traitement de l'étude ; en cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones ; stérilisation masculine (au moins 6 mois avant le dépistage); pour les patientes participant à l'étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire de cette patiente ; combinaison de l'un des deux suivants (a+b ou a+c ou b+c) a. utilisation de méthodes contraceptives hormonales orales, injectées ou implantées ou d'autres formes de contraception hormonale ayant une efficacité comparable (taux d'échec < 1 %), par exemple anneau vaginal hormonal ou contraception hormonale transdermique b. pose d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (SIU) c. méthodes contraceptives barrières : préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal spermicide ; en cas d'utilisation d'une contraception orale, les femmes doivent être stables avec la même pilule avant de prendre le traitement à l'étude ; remarque : les contraceptifs oraux sont autorisés mais doivent être utilisés en conjonction avec une méthode de contraception barrière ; les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par ex. âge approprié, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou avoir subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) ou une ligature des trompes il y a au moins six semaines ; dans le cas d'une ovariectomie seule, ce n'est que lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du niveau hormonal qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer
• Les hommes sexuellement actifs à moins qu'ils n'utilisent un préservatif pendant les rapports sexuels tout en prenant le médicament et pendant 21 jours après l'arrêt du traitement et ne doivent pas avoir d'enfant pendant cette période ; un préservatif doit également être utilisé par les hommes vasectomisés afin d'empêcher l'administration du médicament via le liquide séminal
• Patients refusant ou incapables de se conformer au protocole
• Le patient reçoit actuellement de la warfarine ou un autre anticoagulant dérivé de la coumarine pour le traitement, la prophylaxie ou autre ; un traitement par héparine, héparine de bas poids moléculaire (HBPM) ou fondaparinux est autorisé