Ribociclib bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen neuroendokrinen Tumoren des Vorderdarms

Einschlusskriterien:

• Histologisch oder zytologisch bestätigte niedrig- oder mittelgradige, inoperable, gut differenzierte neuroendokrine Vorderdarmtumoren (Thymus, bronchopulmonale, Magen-, Zwölffingerdarm- und Bauchspeicheldrüsentumoren); Patienten mit mehreren neuroendokrinen Tumoren im Zusammenhang mit dem MEN1-Syndrom kommen in Frage
• Die Patienten müssen eine radiologisch messbare Erkrankung haben
• Pankreatische neuroendokrine Patienten müssen nach vorheriger Therapie eine Progression gehabt haben; Patienten mit anderen neuroendokrinen Vorderdarmtumoren müssen in den letzten 12 Monaten eine progressive Erkrankung gehabt haben, unabhängig von der vorherigen Therapie; Patienten mit sowohl funktionellen (die Somatostatinanaloga nach Bedarf zur Kontrolle der damit verbundenen Symptome fortsetzen können) als auch mit nicht funktionellen Tumoren sind geeignet; Bei Patienten, die zuvor eine Therapie erhalten haben, sollte die Anzahl der vorherigen Therapielinien nicht mehr als 2 systemische Therapielinien ohne Somatostatin-Analoga betragen
• Vor jedem Screeningverfahren muss eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt werden
• Die Patienten müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0–1 haben
• Zwischen der letzten Dosis einer vorherigen Krebstherapie (einschließlich zytotoxischer und biologischer Therapien und größerer chirurgischer Eingriffe) und der Aufnahme muss ein ausreichender Zeitraum vergangen sein, damit die Wirkungen der vorherigen Therapie abgeklungen sind: a) zytotoxische oder zielgerichtete Chemotherapie: größer als oder gleich der Dauer des Zyklus des letzten Behandlungsschemas (mindestens 3 Wochen für alle Schemata, außer 6 Wochen für Nitrosoharnstoffe und Mitomycin-C); b) Biologische Therapie (z. B. Antikörper): länger als oder gleich 4 Wochen
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) größer oder gleich 1,5 x 10^9/l
• Hämoglobin (Hgb) größer oder gleich 9 g/dL
• Blutplättchen größer oder gleich 100 x 10^9/L
• Gesamtbilirubin im Serum kleiner oder gleich 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) kleiner oder gleich 2,5 x ULN, außer bei Patienten mit Tumorbeteiligung der Leber, die vorhanden sein müssen AST und ALT kleiner oder gleich 5 x ULN
• Serumkreatinin kleiner oder gleich 1,5 x ULN oder 24-Stunden-Clearance größer oder gleich 50 ml/min
• Serumkalium (korrigiert um Serumalbumin) muss innerhalb klinisch relevanter Grenzen liegen (z. B. kann ein Patient aufgenommen werden, wenn ein Laborwert möglicherweise außerhalb des normalen Laborbereichs liegt, die Anomalie jedoch nicht klinisch relevant ist oder wieder aufgefüllt werden kann)
• Natrium (korrigiert für Serumalbumin) muss innerhalb klinisch relevanter Grenzen liegen (z. B. kann ein Patient aufgenommen werden, wenn ein Laborwert möglicherweise außerhalb des normalen Laborbereichs liegt, die Anomalie jedoch nicht klinisch relevant ist oder wieder aufgefüllt werden kann)
• Magnesium (korrigiert für Serumalbumin) muss innerhalb klinisch relevanter Grenzen liegen (z. B. kann ein Patient aufgenommen werden, wenn ein Laborwert möglicherweise außerhalb des normalen Laborbereichs liegt, die Anomalie jedoch nicht klinisch relevant ist oder wieder aufgefüllt werden kann)
• Phosphor (korrigiert für Serumalbumin) muss innerhalb klinisch relevanter Grenzen liegen (z. B. kann ein Patient aufgenommen werden, wenn ein Laborwert möglicherweise außerhalb des normalen Laborbereichs liegt, die Anomalie jedoch nicht klinisch relevant ist oder wieder aufgefüllt werden kann)
• Das Gesamtkalzium (korrigiert um Serumalbumin) muss innerhalb klinisch relevanter Grenzen liegen (z. B. kann ein Patient aufgenommen werden, wenn ein Laborwert außerhalb des normalen Laborbereichs liegt, die Anomalie jedoch nicht klinisch relevant ist oder wieder aufgefüllt werden kann)
• Negativer Schwangerschaftstest (Serum Beta-Humanes Choriongonadotropin [B-HCG]) innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung ist bei Frauen im gebärfähigen Alter erforderlich; NET-Patienten mit positivem B-HCG sind geeignet, wenn eine Schwangerschaft durch vaginalen Ultraschall ausgeschlossen werden kann oder keine erwartete Verdopplung von B-HCG vorliegt

Ausschlusskriterien:

• Der Patient hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen LEE011 oder einen seiner sonstigen Bestandteile
• Patienten mit bekannten oder vermuteten Hirnmetastasen; jedoch, wenn eine Strahlentherapie und/oder Operation abgeschlossen wurde und eine serielle Auswertung durch Computertomographie (CT) (mit Kontrastverstärkung) oder Magnetresonanztomographie (MRT) über mindestens 3 Monate zeigt, dass die Krankheit stabil ist und wenn der Patient bleibt asymptomatisch, dann kann der Patient eingeschrieben werden; solche Patienten dürfen keine Behandlung mit Steroiden oder Antiepileptika benötigen
• Patienten mit gleichzeitig auftretenden bösartigen Erkrankungen oder bösartigen Erkrankungen innerhalb von 3 Jahren vor Beginn der Studienmedikation (mit Ausnahme von Tumoren, die einem einzelnen genetischen Krebssyndrom gemeinsam sind, d. h. MEN1, MEN2, von Hippel-Lindau [vHL], tuberöse Sklerose-Komplex [TSC] etc. oder adäquat behandelt, Basalzell-Hautkrebs, Plattenepithelkarzinom, heller Hautkrebs oder kurativ resezierter Gebärmutterhalskrebs)
• Der Patient ist nicht in der Lage, orale Medikamente zu schlucken und/oder hat eine Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder eine GI-Erkrankung, die die Resorption der Studienmedikamente signifikant verändern kann (z. B. Geschwürerkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder kleine Darmresektion)
• Bekannte Diagnose von Human Immunodeficiency Virus (HIV) oder Hepatitis C (Tests sind nicht obligatorisch)
• Der Patient leidet gleichzeitig unter einer anderen schweren und/oder unkontrollierten Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes gegen eine Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie sprechen würde (z. chronische Pankreatitis, chronisch aktive Hepatitis usw.)
• Patient, der innerhalb von weniger als oder gleich 4 Wochen eine Strahlentherapie oder eine Bestrahlung mit begrenztem Feld zur Linderung innerhalb von weniger als oder gleich 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation erhalten hat und der sich von den damit verbundenen Nebenwirkungen einer solchen Therapie nicht auf Grad 1 oder besser erholt hat (Ausnahmen umfassen Alopezie) und/oder bei denen mehr als oder gleich 30 % des Knochenmarks bestrahlt wurden
• Der Patient hatte innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienmedikation eine größere Operation oder hat sich nicht von den schwerwiegenden Nebenwirkungen erholt (Tumorbiopsie gilt nicht als größere Operation)
• Eingeschränkte Herzfunktion oder klinisch signifikante Herzerkrankungen, einschließlich einer der folgenden: a) Vorgeschichte von akuten Koronarsyndromen (einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Operation, Koronarangioplastie oder Stenting) oder symptomatischer Perikarditis vor weniger als 12 Monaten Screening b) dokumentierte dekompensierte Herzinsuffizienz in der Anamnese (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association) c) dokumentierte Kardiomyopathie d) der Patient hat eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) von weniger als 50 %, bestimmt durch Multiple Gated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO) beim Screening e) Vorgeschichte von ventrikulären, supraventrikulären, nodalen Arrhythmien oder anderen Herzrhythmusstörungen, Long-QT-Syndrom oder Überleitungsanomalien innerhalb von 12 Monaten vor Beginn der Studienmedikation f) angeborenes Long-QT-Syndrom oder korrigierte Familienanamnese Verlängerung des QT-Intervalls (QTc) g) beim Screening, Unfähigkeit, das korrigierte QT-Intervall für Fridericia (QTcF) im Elektrokardiogramm (EKG) zu bestimmen (d. h.: nicht lesbar oder nicht interpretierbar) oder QTcF > 450 ms (unter Verwendung der Fridericia-Korrektur); alle wie durch Screening-EKG bestimmt (Mittelwert von dreifachen EKGs)
• Systolischer Blutdruck größer als 160 mmHg oder kleiner als 90 mmHg beim Screening
• Patienten, die derzeit eine Behandlung mit Wirkstoffen erhalten, von denen bekannt ist, dass sie beim Menschen eine QTc-Verlängerung verursachen oder Torsade de Pointes induzieren, und die nicht in der Lage sind, die Behandlung abzubrechen oder auf ein alternatives Medikament umzustellen
• Patienten, die derzeit (innerhalb von 5 Tagen vor Beginn der Studienmedikation) mit Wirkstoffen behandelt werden, die bekanntermaßen starke Induktoren oder Inhibitoren von Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A Polypeptid 4 (CYP3A4)/Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A Polypeptid 5 sind (5) oder die ein enges therapeutisches Fenster haben und überwiegend über CYP3A4/5 metabolisiert werden
• Patienten mit gleichzeitigen schweren und/oder unkontrollierten Begleiterkrankungen, die die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten (z oder unkontrollierte Infektion)
• Der Patient hat eine Vorgeschichte von Nichteinhaltung des medizinischen Regimes oder Unfähigkeit, seine Zustimmung zu erteilen
• Schwangere oder stillende Frauen, wobei Schwangerschaft definiert ist als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft, bestätigt durch einen positiven hCG-Labortest (größer als 5 mIU/ml)
• Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, es sei denn, sie wenden während der gesamten Studie und für 8 Wochen nach Absetzen des Studienmedikaments wirksame Verhütungsmethoden an; Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören: völlige Abstinenz, wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Patientin entspricht; periodische Abstinenz (z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung; weibliche Sterilisation (beidseitige operative Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur mindestens sechs Wochen vor Einnahme des Studienmedikaments; im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde; männliche Sterilisation (mindestens 6 Monate vor dem Screening); bei weiblichen Patienten in der Studie sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Patienten sein; Kombination einer der beiden folgenden (a+b oder a+c oder b+c) a. Anwendung von oralen, injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden oder anderen Formen der hormonellen Empfängnisverhütung mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate < 1 %), z. B. Hormon-Vaginalring oder transdermale Hormonverhütung b. Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinsystems (IUS) c. Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Diaphragma oder Muttermund-/Gewölbekappe) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen; im Falle der Anwendung von oralen Kontrazeptiva sollten die Frauen vor der Einnahme des Studienmedikaments mit derselben Pille stabil gewesen sein; Hinweis: orale Kontrazeptiva sind erlaubt, sollten aber in Verbindung mit einer Barrieremethode zur Empfängnisverhütung angewendet werden; Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. altersgemäß, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) oder vor mindestens sechs Wochen eine chirurgische bilaterale Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder eine Tubenligatur hatten; Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt die Frau nur dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde
• Sexuell aktive Männer, es sei denn, sie verwenden während der Einnahme des Arzneimittels und für 21 Tage nach Beendigung der Behandlung beim Geschlechtsverkehr ein Kondom und sollten in dieser Zeit kein Kind zeugen; auch bei vasektomierten Männern muss ein Kondom verwendet werden, um die Abgabe des Medikaments über die Samenflüssigkeit zu verhindern
• Patienten, die das Protokoll nicht einhalten wollen oder können
• Der Patient erhält derzeit Warfarin oder ein anderes von Cumarin abgeleitetes Antikoagulans zur Behandlung, Prophylaxe oder anderweitig; eine Therapie mit Heparin, niedermolekularem Heparin (LMWH) oder Fondaparinux ist erlaubt