En farmakokinetisk och säkerhetsstudie av E7080 hos patienter med mild (10 mg), måttlig (10 mg) och gravt nedsatt leverfunktion (5 mg) och normal leverfunktion (10 mg)

Inklusionskriterier:

Alla ämnen måste uppfylla alla följande kriterier för att inkluderas i denna studie:

1. Manliga eller kvinnliga försökspersoner i åldern 18 till 70, inklusive
2. BMI större än eller lika med 18 till mindre än eller lika med 35 kg/m2, inklusive
3. Icke-rökare och rökare som inte röker mer än 10 cigaretter per dag
4. Alla kvinnor måste ha ett negativt serum beta humant koriongonadotropin (B-hCG) testresultat och ett negativt uringraviditetstestresultat vid Screening och Baseline. Kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod (t.ex. abstinens, en intrauterin enhet [IUD], en barriärmetod som en kondom plus spermiedödande medel eller kondom plus diafragma med spermiedödande medel, ett preventivmedelsimplantat, ett oralt preventivmedel, eller ha en vasektomiserad partner med bekräftad azoospermi) under hela studieperioden och i 30 dagar efter att studieläkemedlet avbrutits. De enda försökspersonerna som kommer att undantas från detta krav är postmenopausala kvinnor (definierad som minst 12 månaders på varandra följande amenorré, i lämplig åldersgrupp, utan annan känd eller misstänkt primär orsak) eller försökspersoner som har steriliserats kirurgiskt eller som på annat sätt har bevisats steril (d.v.s. bilateral äggledarligering med kirurgi minst 1 månad före dosering, hysterektomi eller bilateral ooforektomi med kirurgi minst 1 månad före dosering). Alla kvinnor som är av reproduktionspotential och som använder hormonella preventivmedel måste ha tagit en stabil dos av samma hormonella preventivmedel i minst 4 veckor före dosering och måste fortsätta att använda samma preventivmedel under studien och i 30 dagar efter studieläkemedelsavbrott.
5. Manliga försökspersoner som inte är abstinenta eller inte har genomgått en framgångsrik vasektomi, som är partner till kvinnor i fertil ålder, måste använda, eller deras partner måste använda, en mycket effektiv preventivmetod (t.ex. kondom plus spermiedödande medel, kondom plus diafragma med spermiedödande medel , spiral) med början under minst en menstruationscykel före start av studieläkemedel och under hela studieperioden och i 30 dagar (längre om så är lämpligt) efter den sista dosen av studieläkemedlet.
6. Ge frivilligt skriftligt informerat samtycke före eventuella studieprocedurer
7. Är villig och kapabel att följa alla aspekter av protokollet under studiens varaktighet.

För patienter med nedsatt leverfunktion (baserat på Child-Pugh-klassificeringssystemet) gäller dessutom följande viktiga inklusionskriterier:

1. Försökspersonerna måste ha en diagnos av levercirros som har varit stabil, utan någon förändring i sjukdomsstatus, i 60 dagar före studiescreening, enligt bestämt av utredaren.
2. Försökspersonerna måste ha ett trombocytantal som är större än 30 000 celler/mm3; om trombocytantalet är mindre än 30 000 celler/mm3 kan försökspersonen skrivas in med gemensamt godkännande av huvudprövare (PI) och medicinsk monitor baserat på patientens historia och stabilitet.
3. Försökspersoner får inte ha någon historia av kliniskt relevant sjukdom eller tillstånd (t.ex. signifikant hjärt- eller njurfunktionsnedsättning, sjukdomar i mag-tarmkanalen eller tillstånd som kan påverka läkemedelsabsorptionen), enligt bedömningen av utredaren.
4. Försökspersonerna måste ha en totalpoäng på Child-Pugh-klassificeringssystemet mellan 5 och 6 (Grupp 1, lätt funktionsnedsättning), 7 till 9 (Grupp 2, måttlig funktionsnedsättning) och 10 till 15 (Grupp 3, allvarlig funktionsnedsättning).
5. Försökspersoner med typ I- eller typ II-diabetes i anamnesen är tillåtna, förutsatt att de, enligt utredarens åsikt, har en stabil sjukdom. Försökspersoner som får insulinbehandling är tillåtna förutsatt att de har varit på en stabil behandling i minst 2 veckor före studieregistreringen och fortsätter genom studien.

Exklusions kriterier:

Alla försökspersoner som uppfyller något av följande kriterier kommer att uteslutas från deltagande i studien:

1. Användning av någon ny medicin, inklusive multivitaminer, eller ett prövningsläkemedel inom 14 dagar före läkemedelsadministrering, eller inom fem gånger elimineringshalveringstiden, beroende på vilket som är längst, förutom kombinerade orala preventivmedel och tillfällig användning av paracetamol eller ibuprofen inom 14 dagar och vitamin K-tillskott och tiamin för patienter med nedsatt leverfunktion; någon lokalbedövning inom 3 dagar före administrering av studieläkemedlet. Nuvarande receptfria (OTC) och receptbelagda läkemedel är tillåten, men måste vara stabil och konsekvent i minst 14 dagar före screening och under hela studiens behandlingsperiod.
2. Screeningtest för positivt humant immunbristvirus (HIV).
3. QTc-intervall beräknat med Fridericias formel (QTcF) större än 480 ms vid screening eller baslinje
4. Förekomst av akut aktiv leversjukdom eller akut leverskada som indikeras av (1) ett onormalt leverfunktionstest eller (2) kliniska och/eller laboratorietecken på akut, aktiv hepatit A, B och/eller C. Patienter med stabil, kronisk, aktiv hepatit B eller C kan inskrivas om utredaren anser att de är lämpliga.

Dessutom kommer normala friska försökspersoner som uppfyller något av följande kriterier att uteslutas från deltagande i studien:

1. Förekomst av kliniskt signifikant sjukdom som kräver behandling
2. Historik av gastrointestinala operationer (kolecystektomi och blindtarmsoperation är dock tillåtna)
3. Historik med betydande läkemedel, mat eller säsongsbetonade allergier
4. Viktförändring under förbehandlingsfasen
5. Signifikanta fynd som avslöjas av anamnesen, fysiska eller kliniska laboratorietester
6. Alkoholmissbruk
7. Koffeinintag inom 72 timmar efter administrering av lenvatinib
8. Deltagande i ytterligare en klinisk prövning inom 4 veckor efter administrering av lenvatinib
9. Mottagande eller donation av blod eller blodprodukter inom 4 till 8 veckor efter administrering av lenvatinib
10. Engagemang i ansträngande träning
11. Ovilja att följa studiekraven, eller, enligt utredarens uppfattning, osannolikt att slutföra studien.

Dessutom kommer försökspersoner med nedsatt leverfunktion som uppfyller något av följande kriterier att uteslutas från deltagande i studien:

1. Försökspersoner som har en historia av levertransplantation, systemisk lupus erythematosus eller leverkoma inom 2 månader före screeningperioden
2. Försökspersoner som får eller har fått behandling med interferon eller pegylerat interferon under de senaste 60 dagarna
3. Försökspersoner som har encefalopati större än grad 2, sepsis eller gastrointestinal blödning inom 1 månad före screeningperioden; esofagusvaricer större än grad 2, akut leversvikt oavsett etiologi, historia av kirurgisk portosystemisk shunt, nedsatt njurfunktion (kreatininclearance mindre än 50 ml/min enligt Cockcroft-Gault-formeln) och snabbt försämrad leverfunktion som nyligen indikerats av klinisk/ laboratorietecken på nedsatt leverfunktion inom 2 månader före screeningperioden.
4. Försökspersoner som har betydande akut, nystartad sjukdom inom 2 veckor före studieläkemedelsadministrering
5. Förutom Key Exclusion Criteria ovan för alla försökspersoner kommer standardexklusionskriterier för försökspersoner med nedsatt leverfunktion att användas i fas 1-studier. Dessa inkluderar förekomsten av kliniskt signifikant sjukdom som kräver behandling där nämnda sjukdom inte är relaterad till deras hepatit, historia av gastrointestinal kirurgi (kolecystektomi och blindtarmsoperation är dock tillåtna); historia av betydande läkemedel, mat eller säsongsbetonade allergier; viktförändring under förbehandlingsfasen; signifikanta fynd som avslöjats av anamnes, fysiska eller kliniska laboratorietester där nämnda fynd inte är relaterade till patientens hepatit, alkoholmissbruk eller koffeinintag inom 72 timmar efter administrering av E7080; deltagande i en annan klinisk prövning inom 4 veckor efter administrering av lenvatinib; mottagande eller donation av blod eller blodprodukter inom 4 till 8 veckor efter administrering av lenvatinib; engagemang i ansträngande träning; ovilja att följa studiekraven; eller, enligt utredarens uppfattning, osannolikt att slutföra studien.