Een farmacokinetische en veiligheidsstudie van E7080 bij proefpersonen met lichte (10 mg), matige (10 mg) en ernstige leverfunctiestoornis (5 mg) en normale leverfunctie (10 mg)

Inclusiecriteria:

Alle proefpersonen moeten aan alle volgende criteria voldoen om in dit onderzoek te worden opgenomen:

1. Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen van 18 tot en met 70 jaar
2. BMI groter dan of gelijk aan 18 tot kleiner dan of gelijk aan 35 kg/m2, inclusief
3. Niet-rokers en rokers die niet meer dan 10 sigaretten per dag roken
4. Alle vrouwtjes moeten een negatief serum bèta humaan choriongonadotrofine (B-hCG) testresultaat en een negatief urinezwangerschapstestresultaat hebben bij screening en baseline. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken (bijv. onthouding, een intra-uterien apparaat [IUD], een barrièremethode zoals een condoom plus zaaddodend middel of condoom plus pessarium met zaaddodend middel, een implantaat voor anticonceptie, een oraal anticonceptiemiddel, of een gesteriliseerde partner hebben met bevestigde azoöspermie) gedurende de gehele studieperiode en gedurende 30 dagen na stopzetting van de studiemedicatie. De enige proefpersonen die van deze vereiste zullen worden vrijgesteld, zijn postmenopauzale vrouwen (gedefinieerd als ten minste 12 maanden opeenvolgende amenorroe, in de juiste leeftijdsgroep, zonder andere bekende of vermoedelijke primaire oorzaak) of proefpersonen die chirurgisch zijn gesteriliseerd of op andere wijze zijn bewezen steriel (d.w.z. bilaterale afbinding van de eileiders met een operatie minstens 1 maand vóór de dosering, hysterectomie of bilaterale ovariëctomie met een operatie minstens 1 maand vóór de dosering). Alle vrouwen die zich kunnen voortplanten en die hormonale anticonceptiva gebruiken, moeten gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de toediening een stabiele dosis van hetzelfde hormonale anticonceptiemiddel hebben gebruikt en moeten hetzelfde anticonceptiemiddel blijven gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 30 dagen daarna. stopzetting van het studiegeneesmiddel.
5. Mannelijke proefpersonen die niet abstinent zijn of geen succesvolle vasectomie hebben ondergaan, die partners zijn van vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken of hun partners moeten een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken (bijv. condoom plus zaaddodend middel, condoom plus pessarium met zaaddodend middel). , IUD) beginnend gedurende ten minste één menstruatiecyclus voorafgaand aan het starten van het/de onderzoeksgeneesmiddel(en) en gedurende de gehele onderzoeksperiode en gedurende 30 dagen (indien van toepassing langer) na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
6. Geef vrijwillig schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan enige studieprocedures
7. Bereid en in staat zijn om alle aspecten van het protocol voor de duur van het onderzoek na te leven.

Bovendien zijn voor proefpersonen met een leverfunctiestoornis (gebaseerd op het Child-Pugh-classificatiesysteem) de volgende belangrijke opnamecriteria van toepassing:

1. Proefpersonen moeten een diagnose van levercirrose hebben die stabiel is, zonder enige verandering in ziektestatus, gedurende 60 dagen voorafgaand aan de onderzoeksscreening, zoals bepaald door de onderzoeker.
2. Proefpersonen moeten een aantal bloedplaatjes hebben van meer dan 30.000 cellen/mm3; als het aantal bloedplaatjes lager is dan 30.000 cellen/mm3, kan de proefpersoon worden ingeschreven met gezamenlijke goedkeuring van de hoofdonderzoeker (PI) en medische monitor op basis van de geschiedenis en stabiliteit van de proefpersoon.
3. Proefpersonen mogen geen voorgeschiedenis hebben van een klinisch relevante ziekte of aandoening (bijv. significante hart- of nierdisfunctie, ziekten van het maagdarmkanaal of aandoeningen die de absorptie van geneesmiddelen kunnen beïnvloeden), zoals bepaald door de onderzoeker.
4. Proefpersonen moeten een totaalscore hebben op het Child-Pugh-classificatiesysteem tussen 5 en 6 (Groep 1, lichte beperking), 7 tot 9 (Groep 2, matige beperking) en 10 tot 15 (Groep 3, ernstige beperking).
5. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van type I- of type II-diabetes zijn toegestaan, op voorwaarde dat ze, naar de mening van de onderzoeker, een stabiele ziekte hebben. Proefpersonen die insulinetherapie krijgen, zijn toegestaan ​​op voorwaarde dat ze gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de studie-inschrijving een stabiele behandeling hebben gehad en de studie hebben voortgezet.

Uitsluitingscriteria:

Alle proefpersonen die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek:

1. Gebruik van een nieuw medicijn, inclusief multivitaminen, of een geneesmiddel in onderzoek binnen 14 dagen voorafgaand aan de toediening van het geneesmiddel, of binnen vijf keer de eliminatiehalfwaardetijd, afhankelijk van wat het langst is, behalve gecombineerde orale anticonceptiva en incidenteel gebruik van paracetamol of ibuprofen binnen 14 dagen en vitamine K-supplementen en thiamine voor patiënten met leverinsufficiëntie; elke plaatselijke verdoving binnen 3 dagen vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Huidig ​​over-the-counter (OTC) en voorgeschreven medicatiegebruik is toegestaan, maar moet stabiel en consistent zijn gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de screening en gedurende de gehele behandelperiode van het onderzoek.
2. Positieve screeningstest op het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
3. QTc-interval berekend volgens de formule van Fridericia (QTcF) groter dan 480 ms bij screening of baseline
4. Aanwezigheid van acute actieve leverziekte of acute leverbeschadiging zoals aangegeven door (1) een abnormale leverfunctietest, of (2) klinische en/of laboratoriumsymptomen van acute, actieve hepatitis A, B en/of C. Proefpersonen met stabiele, chronische, actieve hepatitis B of C kan worden opgenomen als de onderzoeker dit passend acht.

Bovendien zullen normale gezonde proefpersonen die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek:

1. Aanwezigheid van een klinisch significante ziekte die behandeling vereist
2. Geschiedenis van gastro-intestinale chirurgie (cholecystectomie en appendectomie zijn echter toegestaan)
3. Geschiedenis van significante drugs-, voedsel- of seizoensgebonden allergieën
4. Gewichtsverandering tijdens de voorbehandelingsfase
5. Significante bevindingen onthuld door de anamnese, fysieke of klinische laboratoriumtesten
6. Alcoholmisbruik
7. Inname van cafeïne binnen 72 uur na toediening van lenvatinib
8. Deelname aan een ander klinisch onderzoek binnen 4 weken na toediening van lenvatinib
9. Ontvangst of donatie van bloed of bloedproducten binnen 4 tot 8 weken na toediening van lenvatinib
10. Betrokkenheid bij zware inspanning
11. Onwil om te voldoen aan de onderzoeksvereisten, of, naar de mening van de onderzoeker, het onderzoek waarschijnlijk niet afmaken.

Daarnaast worden proefpersonen met een leverfunctiestoornis die aan een van de volgende criteria voldoen, uitgesloten van deelname aan het onderzoek:

1. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van levertransplantatie, systemische lupus erythematosus of hepatisch coma binnen 2 maanden voorafgaand aan de screeningperiode
2. Proefpersonen die in de afgelopen 60 dagen een behandeling met interferon of gepegyleerd interferon krijgen of hebben ondergaan
3. Proefpersonen met encefalopathie hoger dan graad 2, sepsis of gastro-intestinale bloedingen binnen 1 maand vóór de screeningperiode; slokdarmvarices groter dan graad 2, acuut leverfalen van welke etiologie dan ook, voorgeschiedenis van chirurgische portosystemische shunt, nierfunctiestoornis (creatinineklaring minder dan 50 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault), en snel verslechterende leverfunctie zoals recentelijk aangegeven door klinische/ laboratoriumtekenen van leverinsufficiëntie binnen 2 maanden voorafgaand aan de screeningperiode.
4. Proefpersonen die een significante acute, nieuwe ziekte hebben binnen 2 weken voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
5. Naast de bovenstaande belangrijkste uitsluitingscriteria voor alle proefpersonen, zullen standaard uitsluitingscriteria voor proefpersonen met leverfunctiestoornis in fase 1-onderzoeken worden gebruikt. Deze omvatten de aanwezigheid van een klinisch significante ziekte die behandeling vereist wanneer die ziekte geen verband houdt met hun hepatitis, voorgeschiedenis van gastro-intestinale chirurgie (cholecystectomie en appendectomie zijn echter toegestaan); geschiedenis van significante drugs-, voedsel- of seizoensgebonden allergieën; gewichtsverandering tijdens de voorbehandelingsfase; significante bevindingen onthuld door de anamnese, fysieke of klinische laboratoriumtesten waarbij deze bevindingen geen verband houden met de hepatitis van de proefpersoon, alcoholmisbruik of cafeïne-inname binnen 72 uur na toediening van E7080; deelname aan een ander klinisch onderzoek binnen 4 weken na toediening van lenvatinib; ontvangst of donatie van bloed of bloedproducten binnen 4 tot 8 weken na toediening van lenvatinib; betrokkenheid bij zware inspanning; onwil om te voldoen aan de studie-eisen; of, naar de mening van de onderzoeker, het onderzoek waarschijnlijk niet zal voltooien.