En farmakokinetisk og sikkerhetsstudie av E7080 hos personer med mild (10 mg), moderat (10 mg) og alvorlig nedsatt leverfunksjon (5 mg) og normal leverfunksjon (10 mg)

Inklusjonskriterier:

Alle emner må oppfylle alle følgende kriterier for å bli inkludert i denne studien:

1. Mannlige eller kvinnelige forsøkspersoner i alderen 18 til 70 år inkludert
2. BMI større enn eller lik 18 til mindre enn eller lik 35 kg/m2, inklusive
3. Ikke-røykere og røykere som ikke røyker mer enn 10 sigaretter per dag
4. Alle kvinner må ha et negativt serum beta humant choriongonadotropin (B-hCG) testresultat og et negativt uringraviditetstestresultat ved screening og baseline. Kvinner i fertil alder må godta å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode (f.eks. abstinens, en intrauterin enhet [IUD], en barrieremetode som et kondom pluss spermicid eller kondom pluss membran med spermicid, et prevensjonsimplantat, et oralt prevensjonsmiddel, eller ha en vasektomisert partner med bekreftet azoospermi) gjennom hele studieperioden og i 30 dager etter seponering av studiemedikamentet. De eneste forsøkspersonene som vil være unntatt fra dette kravet er postmenopausale kvinner (definert som minst 12 måneders sammenhengende amenoré, i passende aldersgruppe, uten annen kjent eller mistenkt primær årsak) eller forsøkspersoner som har blitt sterilisert kirurgisk eller som på annen måte er bevist steril (dvs. bilateral tubal ligering med kirurgi minst 1 måned før dosering, hysterektomi eller bilateral ooforektomi med kirurgi minst 1 måned før dosering). Alle kvinner som har reproduktivt potensial og som bruker hormonelle prevensjonsmidler, må ha vært på en stabil dose av det samme hormonelle prevensjonsproduktet i minst 4 uker før dosering og må fortsette å bruke det samme prevensjonsmidlet under studien og i 30 dager etter seponering av studiemedisin.
5. Mannlige forsøkspersoner som ikke er avholdende eller ikke har gjennomgått en vellykket vasektomi, som er partnere til kvinner i fertil alder, må bruke, eller deres partnere må bruke, en svært effektiv prevensjonsmetode (f.eks. kondom pluss spermicid, kondom pluss membran med spermicid , spiral) som starter i minst én menstruasjonssyklus før oppstart av studiemedikament(er) og gjennom hele studieperioden og i 30 dager (lenger hvis det er aktuelt) etter siste dose studiemedisin.
6. Gi frivillig skriftlig informert samtykke før eventuelle studieprosedyrer
7. Er villige og i stand til å overholde alle aspekter av protokollen under studiens varighet.

I tillegg, for personer med nedsatt leverfunksjon (basert på Child-Pugh-klassifiseringssystemet), vil følgende viktige inklusjonskriterier gjelde:

1. Forsøkspersonene må ha en diagnose av levercirrhose som har vært stabil, uten noen endring i sykdomsstatus, i 60 dager før studiescreening, som bestemt av etterforskeren.
2. Forsøkspersonene må ha et blodplateantall større enn 30 000 celler/mm3; hvis antall blodplater er mindre enn 30 000 celler/mm3, kan forsøkspersonen registreres med felles godkjenning av hovedforsker (PI) og medisinsk monitor basert på forsøkspersonens historie og stabilitet.
3. Forsøkspersonene må ikke ha noen historie med klinisk relevant sykdom eller tilstand (f.eks. signifikant hjerte- eller nyredysfunksjon, sykdommer i mage-tarmkanalen eller tilstander som kan påvirke legemiddelabsorpsjonen), som bestemt av etterforskeren.
4. Forsøkspersonene må ha en totalscore på Child-Pugh-klassifiseringssystemet mellom 5 og 6 (Gruppe 1, lett svekkelse), 7 til 9 (Gruppe 2, moderat svekkelse) og 10 til 15 (Gruppe 3, alvorlig svekkelse).
5. Personer med en historie med type I- eller Type II-diabetes er tillatt, forutsatt at de, etter etterforskerens oppfatning, har stabil sykdom. Forsøkspersoner som får insulinbehandling er tillatt forutsatt at de har vært på stabil behandling i minst 2 uker før studieregistrering og fortsetter gjennom studien.

Ekskluderingskriterier:

Alle forsøkspersoner som oppfyller noen av følgende kriterier vil bli ekskludert fra deltakelse i studien:

1. Bruk av nye medikamenter, inkludert multivitaminer, eller et forsøkslegemiddel innen 14 dager før legemiddeladministrering, eller innen fem ganger eliminasjonshalveringstiden, avhengig av hva som er lengst, bortsett fra kombinerte orale prevensjonsmidler og sporadisk bruk av paracetamol eller ibuprofen innen 14 dager og vitamin K-tilskudd og tiamin for personer med nedsatt leverfunksjon; eventuell lokalbedøvelse innen 3 dager før administrasjon av studiemedisin. Gjeldende bruk av reseptfrie legemidler og reseptbelagte medisiner er tillatt, men må være stabil og konsistent i minst 14 dager før screening og gjennom hele studiebehandlingsperioden.
2. Screeningtest for positiv humant immunsviktvirus (HIV).
3. QTc-intervall beregnet av Fridericias formel (QTcF) større enn 480 ms ved screening eller baseline
4. Tilstedeværelse av akutt aktiv leversykdom eller akutt leverskade som indikert av (1) en unormal leverfunksjonstest, eller (2) kliniske og/eller laboratorietegn på akutt, aktiv hepatitt A, B og/eller C. Personer med stabil, kronisk, aktiv hepatitt B eller C kan registreres dersom etterforskeren anser dem som passende.

I tillegg vil normale friske forsøkspersoner som oppfyller noen av følgende kriterier bli ekskludert fra deltakelse i studien:

1. Tilstedeværelse av klinisk signifikant sykdom som krever behandling
2. Anamnese med gastrointestinal kirurgi (kolecystektomi og appendektomi er imidlertid tillatt)
3. Historie med betydelige legemidler, matvarer eller sesongmessige allergier
4. Vektendring under forbehandlingsfasen
5. Betydelige funn avslørt av historien, fysisk eller klinisk laboratorietesting
6. Misbruk av alkohol
7. Koffeininntak innen 72 timer etter administrering av lenvatinib
8. Deltakelse i en annen klinisk studie innen 4 uker etter administrering av lenvatinib
9. Mottak eller donasjon av blod eller blodprodukter innen 4 til 8 uker etter administrering av lenvatinib
10. Engasjement i anstrengende trening
11. Uvilje til å overholde studiekravene, eller, etter utforskerens oppfatning, usannsynlig å fullføre studien.

I tillegg vil personer med nedsatt leverfunksjon som oppfyller noen av følgende kriterier bli ekskludert fra deltakelse i studien:

1. Personer som har en historie med levertransplantasjon, systemisk lupus erythematosus eller leverkoma innen 2 måneder før screeningsperioden
2. Personer som mottar eller har mottatt behandling med interferon eller pegylert interferon i løpet av de siste 60 dagene
3. Personer som har encefalopati større enn grad 2, sepsis eller gastrointestinal blødning innen 1 måned før screeningsperioden; esophageal varicer større enn grad 2, akutt leversvikt av enhver etiologi, historie med kirurgisk portosystemisk shunt, nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance mindre enn 50 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formelen), og raskt forverret leverfunksjon, nylig indikert av klinisk/ laboratorietegn på nedsatt leverfunksjon innen 2 måneder før screeningsperioden.
4. Forsøkspersoner som har betydelig akutt, nyoppstått sykdom innen 2 uker før studielegemiddeladministrasjon
5. I tillegg til nøkkeleksklusjonskriteriene ovenfor for alle forsøkspersoner, vil standard eksklusjonskriterier for forsøkspersoner med nedsatt leverfunksjon i fase 1-studier bli brukt. Disse inkluderer tilstedeværelsen av klinisk signifikant sykdom som krever behandling der nevnte sykdom ikke er relatert til deres hepatitt, historie med gastrointestinal kirurgi (kolecystektomi og appendektomi er imidlertid tillatt); historie med betydelige legemidler, mat eller sesongmessige allergier; vektendring under forbehandlingsfasen; signifikante funn avslørt av anamnese, fysiske eller kliniske laboratorietesting der nevnte funn ikke er relatert til forsøkspersonens hepatitt, alkoholmisbruk eller koffeininntak innen 72 timer etter administrering av E7080; deltakelse i en annen klinisk studie innen 4 uker etter administrering av lenvatinib; mottak eller donasjon av blod eller blodprodukter innen 4 til 8 uker etter administrering av lenvatinib; engasjement i anstrengende trening; manglende vilje til å overholde studiekravene; eller, etter etterforskerens oppfatning, usannsynlig å fullføre studien.