Исследование фармакокинетики и безопасности E7080 у субъектов с легкой (10 мг), умеренной (10 мг) и тяжелой печеночной недостаточностью (5 мг) и нормальной функцией печени (10 мг)

Критерии включения:

Все субъекты должны соответствовать всем следующим критериям, чтобы быть включенными в это исследование:

1. Субъекты мужского или женского пола в возрасте от 18 до 70 лет включительно
2. ИМТ больше или равно 18 до меньше или равно 35 кг/м2 включительно
3. Некурящие и курильщики, выкуривающие не более 10 сигарет в день
4. Все женщины должны иметь отрицательный результат теста на бета-хорионический гонадотропин человека (В-ХГЧ) в сыворотке крови и отрицательный результат теста мочи на беременность при скрининге и исходном уровне. Женщины детородного возраста должны согласиться на использование высокоэффективного метода контрацепции (например, воздержание, внутриматочная спираль [ВМС], барьерный метод, такой как презерватив плюс спермицид или презерватив плюс диафрагма со спермицидом, контрацептивный имплантат, оральный контрацептив, или иметь вазэктомированного партнера с подтвержденной азооспермией) в течение всего периода исследования и в течение 30 дней после прекращения приема исследуемого препарата. Единственными субъектами, которые будут освобождены от этого требования, являются женщины в постменопаузе (определяемые как аменорея в течение как минимум 12 месяцев подряд в соответствующей возрастной группе без другой известной или предполагаемой основной причины) или субъекты, которые были стерилизованы хирургическим путем или которые иным образом доказаны. стерильные (т.е. двусторонняя перевязка маточных труб с хирургическим вмешательством не менее чем за 1 месяц до введения дозы, гистерэктомия или двусторонняя овариэктомия с хирургическим вмешательством не менее чем за 1 месяц до введения дозы). Все женщины с репродуктивным потенциалом, использующие гормональные контрацептивы, должны были принимать стабильную дозу одного и того же гормонального контрацептива в течение как минимум 4 недель до дозирования и должны продолжать использовать тот же контрацептив во время исследования и в течение 30 дней после него. отмена исследуемого препарата.
5. Субъекты мужского пола, которые не воздерживаются от употребления алкоголя или не перенесли успешную вазэктомию, которые являются партнерами женщин детородного возраста, должны использовать или их партнеры должны использовать высокоэффективный метод контрацепции (например, презерватив плюс спермицид, презерватив плюс диафрагма со спермицидом). , ВМС), начиная как минимум за один менструальный цикл до начала приема исследуемого препарата (препаратов) и в течение всего периода исследования и в течение 30 дней (при необходимости дольше) после приема последней дозы исследуемого препарата.
6. Добровольно предоставить письменное информированное согласие до любых процедур исследования
7. Готовы и способны соблюдать все аспекты протокола на протяжении всего исследования.

Кроме того, для субъектов с печеночной недостаточностью (на основе системы классификации Чайлд-Пью) будут применяться следующие ключевые критерии включения:

1. Субъекты должны иметь стабильный диагноз цирроза печени без каких-либо изменений в статусе заболевания в течение 60 дней до скрининга исследования, как это определено исследователем.
2. Субъекты должны иметь количество тромбоцитов более 30 000 клеток/мм3; если количество тромбоцитов менее 30 000 клеток/мм3, субъект может быть включен в исследование с совместного одобрения главного исследователя (PI) и медицинского наблюдателя на основании анамнеза и стабильности субъекта.
3. Субъекты не должны иметь в анамнезе клинически значимого заболевания или состояния (например, значительной сердечной или почечной дисфункции, заболеваний желудочно-кишечного тракта или состояний, которые могут повлиять на всасывание лекарственного средства), как это определено исследователем.
4. Субъекты должны иметь общий балл по системе классификации Чайлд-Пью от 5 до 6 (группа 1, легкие нарушения), от 7 до 9 (группа 2, умеренные нарушения) и от 10 до 15 (группа 3, тяжелые нарушения).
5. Субъекты с диабетом I или II типа в анамнезе допускаются при условии, что, по мнению исследователя, у них стабильное заболевание. Субъекты, получающие инсулинотерапию, допускаются при условии, что они получали стабильное лечение в течение как минимум 2 недель до включения в исследование и продолжают его в течение всего исследования.

Критерий исключения:

Все субъекты, отвечающие любому из следующих критериев, будут исключены из участия в исследовании:

1. Использование любого нового лекарства, включая мультивитамины, или исследуемого препарата в течение 14 дней до приема препарата или в течение пятикратного периода полувыведения, в зависимости от того, что дольше, за исключением комбинированных оральных контрацептивов и периодического использования парацетамола или ибупрофена в течение 14 дней и добавки с витамином К и тиамином для пациентов с печеночной недостаточностью; любой местный анестетик в течение 3 дней до введения исследуемого препарата. Текущее использование безрецептурных (OTC) и отпускаемых по рецепту лекарств разрешено, но должно быть стабильным и постоянным в течение как минимум 14 дней до скрининга и в течение всего периода исследуемого лечения.
2. Положительный скрининговый тест на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)
3. Интервал QTc, рассчитанный по формуле Фридериции (QTcF), более 480 мс при скрининге или исходном уровне
4. Наличие острого активного заболевания печени или острого повреждения печени, о чем свидетельствует (1) отклонение от нормы функционального теста печени или (2) клинические и/или лабораторные признаки острого активного гепатита А, В и/или С. Субъекты со стабильным, хронический активный гепатит B или C может быть зачислен, если исследователь сочтет их подходящими.

Кроме того, нормальные здоровые субъекты, отвечающие любому из следующих критериев, будут исключены из участия в исследовании:

1. Наличие клинически значимого заболевания, требующего лечения
2. Операции на желудочно-кишечном тракте в анамнезе (однако разрешены холецистэктомия и аппендэктомия)
3. История значительной лекарственной, пищевой или сезонной аллергии
4. Изменение веса на этапе предварительной обработки
5. Значимые результаты, выявленные анамнезом, физическими или клиническими лабораторными исследованиями
6. Злоупотребление алкоголем
7. Потребление кофеина в течение 72 часов после приема ленватиниба
8. Участие в другом клиническом исследовании в течение 4 недель после приема ленватиниба
9. Получение или сдача крови или продуктов крови в течение 4–8 недель после введения ленватиниба.
10. Участие в тяжелых физических упражнениях
11. Нежелание соблюдать требования исследования или, по мнению исследователя, маловероятность завершения исследования.

Кроме того, из участия в исследовании исключаются субъекты с печеночной недостаточностью, отвечающие любому из следующих критериев:

1. Субъекты, у которых в анамнезе была трансплантация печени, системная красная волчанка или печеночная кома в течение 2 месяцев до периода скрининга.
2. Субъекты, которые получают или получали лечение интерфероном или пегилированным интерфероном в течение последних 60 дней.
3. Субъекты с энцефалопатией выше 2 степени, сепсисом или желудочно-кишечным кровотечением в течение 1 месяца до периода скрининга; варикозное расширение вен пищевода выше 2-й степени, острая печеночная недостаточность любой этиологии, хирургическое портосистемное шунтирование в анамнезе, почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта) и быстрое ухудшение функции печени, выявленное недавно клиническими/ лабораторные признаки печеночной недостаточности в течение 2 месяцев до периода скрининга.
4. Субъекты, у которых в течение 2 недель до введения исследуемого препарата развилось серьезное острое новое заболевание.
5. В дополнение к ключевым критериям исключения, указанным выше для всех субъектов, будут использоваться стандартные критерии исключения для субъектов с печеночной недостаточностью в исследованиях фазы 1. К ним относятся наличие клинически значимого заболевания, требующего лечения, если указанное заболевание не связано с их гепатитом, хирургическое вмешательство на желудочно-кишечном тракте в анамнезе (однако разрешены холецистэктомия и аппендэктомия); история значительной лекарственной, пищевой или сезонной аллергии; изменение веса на этапе предварительной обработки; существенные результаты, выявленные анамнезом, физическими или клиническими лабораторными исследованиями, где указанные результаты не связаны с гепатитом субъекта, злоупотреблением алкоголем или потреблением кофеина в течение 72 часов после введения E7080; участие в другом клиническом исследовании в течение 4 недель после приема ленватиниба; получение или сдача крови или продуктов крови в течение 4–8 недель после введения ленватиниба; участие в тяжелых физических упражнениях; нежелание соблюдать требования исследования; или, по мнению исследователя, маловероятно завершить исследование.