Um estudo farmacocinético e de segurança do E7080 em indivíduos com insuficiência hepática leve (10 mg), moderada (10 mg) e grave (5 mg) e função hepática normal (10 mg)

Critério de inclusão:

Todos os indivíduos devem atender a todos os seguintes critérios para serem incluídos neste estudo:

1. Indivíduos do sexo masculino ou feminino de 18 a 70 anos, inclusive
2. IMC maior ou igual a 18 a menor ou igual a 35 kg/m2, inclusive
3. Não fumantes e fumantes que não fumam mais de 10 cigarros por dia
4. Todas as mulheres devem ter um resultado negativo no teste de beta gonadotrofina coriônica humana (B-hCG) no soro e um resultado negativo no teste de gravidez na urina na triagem e na linha de base. Mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz (por exemplo, abstinência, dispositivo intrauterino [DIU], método de barreira como preservativo mais espermicida ou preservativo mais diafragma com espermicida, implante contraceptivo, contraceptivo oral, ou ter um parceiro vasectomizado com azoospermia confirmada) durante todo o período do estudo e por 30 dias após a descontinuação do medicamento do estudo. Os únicos sujeitos que estarão isentos deste requisito são mulheres na pós-menopausa (definida como pelo menos 12 meses consecutivos de amenorréia, na faixa etária apropriada, sem outra causa primária conhecida ou suspeita) ou indivíduos que foram esterilizados cirurgicamente ou que são comprovadamente estéril (ou seja, laqueadura bilateral com cirurgia pelo menos 1 mês antes da dosagem, histerectomia ou ooforectomia bilateral com cirurgia pelo menos 1 mês antes da dosagem). Todas as mulheres com potencial reprodutivo e que estejam usando contraceptivos hormonais devem ter tomado uma dose estável do mesmo produto contraceptivo hormonal por pelo menos 4 semanas antes da administração e devem continuar a usar o mesmo contraceptivo durante o estudo e por 30 dias após estuda a descontinuação do medicamento.
5. Indivíduos do sexo masculino que não estão abstinentes ou não foram submetidos a uma vasectomia bem-sucedida, que são parceiros de mulheres com potencial para engravidar, devem usar, ou suas parceiras devem usar, um método contraceptivo altamente eficaz (por exemplo, preservativo mais espermicida, preservativo mais diafragma com espermicida , DIU) começando por pelo menos um ciclo menstrual antes de iniciar o(s) medicamento(s) do estudo e durante todo o período do estudo e por 30 dias (mais se apropriado) após a última dose do medicamento do estudo.
6. Forneça voluntariamente o consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento do estudo
7. Estão dispostos e são capazes de cumprir todos os aspectos do protocolo durante o estudo.

Além disso, para indivíduos com insuficiência hepática (com base no sistema de classificação de Child-Pugh), os seguintes critérios de inclusão serão aplicados:

1. Os indivíduos devem ter um diagnóstico de cirrose hepática estável, sem qualquer alteração no estado da doença, por 60 dias antes da triagem do estudo, conforme determinado pelo investigador.
2. Os indivíduos devem ter uma contagem de plaquetas superior a 30.000 células/mm3; se a contagem de plaquetas for inferior a 30.000 células/mm3, o sujeito pode ser inscrito com a aprovação conjunta do investigador principal (PI) e do monitor médico com base no histórico e estabilidade do sujeito.
3. Os participantes não devem ter histórico de doença ou condição clinicamente relevante (por exemplo, disfunção cardíaca ou renal significativa, doenças do trato gastrointestinal ou condições que possam afetar a absorção do medicamento), conforme determinado pelo investigador.
4. Os indivíduos devem ter uma pontuação total no sistema de classificação de Child-Pugh entre 5 e 6 (Grupo 1, comprometimento leve), 7 a 9 (Grupo 2, comprometimento moderado) e 10 a 15 (Grupo 3, comprometimento grave).
5. Indivíduos com histórico de diabetes Tipo I ou Tipo II são permitidos, desde que, na opinião do investigador, tenham doença estável. Indivíduos recebendo terapia com insulina são permitidos desde que tenham estado em um tratamento estável por pelo menos 2 semanas antes da inscrição no estudo e continuando durante o estudo.

Critério de exclusão:

Todos os indivíduos que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos da participação no estudo:

1. Uso de qualquer novo medicamento, incluindo multivitamínicos, ou um medicamento experimental dentro de 14 dias antes da administração do medicamento, ou dentro de cinco vezes a meia-vida de eliminação, o que for mais longo, exceto contraceptivos orais combinados e uso ocasional de paracetamol ou ibuprofeno dentro 14 dias e suplementos de vitamina K e tiamina para indivíduos com insuficiência hepática; qualquer anestésico local dentro de 3 dias antes da administração do medicamento do estudo. O uso atual de medicamentos de venda livre (OTC) e prescritos é permitido, mas deve ser estável e consistente por pelo menos 14 dias antes da triagem e durante todo o período de tratamento do estudo.
2. Teste de triagem positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV)
3. Intervalo QTc calculado pela fórmula de Fridericia (QTcF) maior que 480 ms na triagem ou na linha de base
4. Presença de doença hepática ativa aguda ou lesão hepática aguda, conforme indicado por (1) um teste de função hepática anormal ou (2) sinais clínicos e/ou laboratoriais de hepatite A, B e/ou C ativa e aguda. hepatite B ou C crônica e ativa podem ser incluídos se o investigador considerar apropriado.

Além disso, indivíduos saudáveis ​​normais que atendem a qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos da participação no estudo:

1. Presença de doença clinicamente significativa que requer tratamento
2. História de cirurgia gastrointestinal (colecistectomia e apendicectomia são, no entanto, permitidas)
3. História de alergias significativas a medicamentos, alimentos ou sazonais
4. Mudança de peso durante a fase de pré-tratamento
5. Achados significativos revelados pela história, exames laboratoriais físicos ou clínicos
6. Abuso de álcool
7. Ingestão de cafeína dentro de 72 horas após a administração de lenvatinibe
8. Participação em outro ensaio clínico dentro de 4 semanas após a administração de lenvatinibe
9. Recebimento ou doação de sangue ou hemoderivados dentro de 4 a 8 semanas após a administração de lenvatinibe
10. Engajamento em exercícios extenuantes
11. Relutância em cumprir os requisitos do estudo ou, na opinião do investigador, é improvável que o estudo seja concluído.

Além disso, indivíduos com insuficiência hepática que atendam a qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos da participação no estudo:

1. Indivíduos com histórico de transplante hepático, lúpus eritematoso sistêmico ou coma hepático 2 meses antes do período de triagem
2. Indivíduos que estão recebendo ou receberam tratamento com interferon ou interferon peguilado nos últimos 60 dias
3. Indivíduos com encefalopatia maior que Grau 2, sepse ou sangramento gastrointestinal dentro de 1 mês antes do Período de Triagem; varizes esofágicas maiores que Grau 2, insuficiência hepática aguda de qualquer etiologia, história de shunt portossistêmico cirúrgico, insuficiência renal (depuração de creatinina menor que 50 mL/min de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault) e função hepática em rápida deterioração indicada recentemente por sinais laboratoriais de insuficiência hepática dentro de 2 meses antes do Período de Triagem.
4. Indivíduos que têm doença aguda significativa de novo início dentro de 2 semanas antes da administração do medicamento do estudo
5. Além dos critérios-chave de exclusão acima para todos os indivíduos, serão usados ​​critérios de exclusão padrão para indivíduos com insuficiência hepática nos estudos de Fase 1. Estes incluem a presença de doença clinicamente significativa que requer tratamento quando a referida doença não está relacionada com a hepatite, história de cirurgia gastrointestinal (colecistectomia e apendicectomia são, no entanto, permitidas); história de alergias significativas a medicamentos, alimentos ou sazonais; mudança de peso durante a Fase de Pré-Tratamento; achados significativos revelados pela história, testes físicos ou laboratoriais clínicos onde os referidos achados não estão relacionados à hepatite do sujeito, uso indevido de álcool ou ingestão de cafeína dentro de 72 horas após a administração do E7080; participação em outro ensaio clínico dentro de 4 semanas após a administração de lenvatinibe; recebimento ou doação de sangue ou hemoderivados dentro de 4 a 8 semanas após a administração de lenvatinibe; engajamento em exercícios extenuantes; falta de vontade de cumprir os requisitos do estudo; ou, na opinião do investigador, improvável de concluir o estudo.