En farmakokinetisk og sikkerhedsundersøgelse af E7080 i forsøgspersoner med mild (10 mg), moderat (10 mg) og svær leverinsufficiens (5 mg) og normal leverfunktion (10 mg)

Inklusionskriterier:

Alle emner skal opfylde alle følgende kriterier for at blive inkluderet i denne undersøgelse:

1. Mandlige eller kvindelige forsøgspersoner i alderen 18 til 70 år inklusive
2. BMI større end eller lig med 18 til mindre end eller lig med 35 kg/m2, inklusive
3. Ikke-rygere og rygere, der ikke ryger mere end 10 cigaretter om dagen
4. Alle kvinder skal have et negativt serum beta humant choriongonadotropin (B-hCG) testresultat og et negativt uringraviditetstestresultat ved screening og baseline. Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode (f.eks. abstinens, en intrauterin enhed [IUD], en barrieremetode såsom et kondom plus spermicid eller kondom plus diafragma med spermicid, et præventionsimplantat, et oralt præventionsmiddel, eller have en vasektomiseret partner med bekræftet azoospermi) gennem hele undersøgelsesperioden og i 30 dage efter seponering af undersøgelseslægemidlet. De eneste forsøgspersoner, der vil være undtaget fra dette krav, er postmenopausale kvinder (defineret som mindst 12 måneders på hinanden følgende amenoré, i den passende aldersgruppe, uden anden kendt eller mistænkt primær årsag) eller forsøgspersoner, der er blevet steriliseret kirurgisk, eller som på anden måde er bevist steril (dvs. bilateral tubal ligering med operation mindst 1 måned før dosering, hysterektomi eller bilateral ooforektomi med operation mindst 1 måned før dosering). Alle kvinder, der er af reproduktionspotentiale, og som bruger hormonelle præventionsmidler, skal have været på en stabil dosis af det samme hormonelle præventionsmiddel i mindst 4 uger før dosering og skal fortsætte med at bruge det samme præventionsmiddel under undersøgelsen og i 30 dage efter. seponering af studiemedicin.
5. Mandlige forsøgspersoner, der ikke er afholdende eller ikke har gennemgået en vellykket vasektomi, som er partnere til kvinder i den fødedygtige alder, skal bruge, eller deres partnere skal bruge, en yderst effektiv præventionsmetode (f. , spiral) startende i mindst én menstruationscyklus før påbegyndelse af forsøgslægemiddel(er) og gennem hele undersøgelsesperioden og i 30 dage (længere, hvis det er relevant) efter den sidste dosis forsøgslægemiddel.
6. Giv frivilligt skriftligt informeret samtykke forud for undersøgelsesprocedurer
7. Er villige og i stand til at overholde alle aspekter af protokollen i hele undersøgelsens varighed.

For forsøgspersoner med nedsat leverfunktion (baseret på Child-Pugh-klassifikationssystemet) vil følgende vigtige inklusionskriterier desuden gælde:

1. Forsøgspersoner skal have en diagnose af levercirrhose, som har været stabil uden nogen ændring i sygdomsstatus i 60 dage før undersøgelsesscreening, som bestemt af investigator.
2. Forsøgspersoner skal have et blodpladetal større end 30.000 celler/mm3; hvis trombocyttallet er mindre end 30.000 celler/mm3, kan forsøgspersonen tilmeldes med fælles godkendelse af hovedinvestigator (PI) og medicinsk monitor baseret på forsøgspersonens historie og stabilitet.
3. Forsøgspersoner må ikke have nogen historie med klinisk relevant sygdom eller tilstand (f.eks. signifikant hjerte- eller nyredysfunktion, sygdomme i mave-tarmkanalen eller tilstande, der kan påvirke lægemiddelabsorptionen), som bestemt af investigator.
4. Forsøgspersonerne skal have en samlet score på Child-Pugh klassifikationssystemet mellem 5 og 6 (Gruppe 1, let funktionsnedsættelse), 7 til 9 (Gruppe 2, moderat funktionsnedsættelse) og 10 til 15 (Gruppe 3, svær funktionsnedsættelse).
5. Forsøgspersoner med en historie med type I- eller Type II-diabetes er tilladte, forudsat at de efter investigatorens mening har stabil sygdom. Forsøgspersoner, der modtager insulinbehandling, er tilladt, forudsat at de har været i stabil behandling i mindst 2 uger før tilmelding til studiet og fortsætter gennem studiet.

Ekskluderingskriterier:

Alle forsøgspersoner, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra deltagelse i undersøgelsen:

1. Brug af enhver ny medicin, inklusive multivitaminer, eller et forsøgslægemiddel inden for 14 dage før lægemiddeladministrationen eller inden for fem gange eliminationshalveringstiden, alt efter hvad der er længst, undtagen kombinerede orale præventionsmidler og lejlighedsvis brug af paracetamol eller ibuprofen inden for 14 dage og vitamin K-tilskud og thiamin til personer med nedsat leverfunktion; enhver lokalbedøvelse inden for 3 dage før administration af studielægemidlet. Nuværende håndkøbs- (OTC) og receptpligtig medicinbrug er tilladt, men skal være stabil og konsistent i mindst 14 dage før screening og i hele undersøgelsesbehandlingsperioden.
2. Positiv screeningtest for human immundefekt virus (HIV).
3. QTc-interval beregnet ved Fridericias formel (QTcF) større end 480 ms ved screening eller baseline
4. Tilstedeværelse af akut aktiv leversygdom eller akut leverskade som angivet ved (1) en unormal leverfunktionstest eller (2) kliniske og/eller laboratorietegn på akut, aktiv hepatitis A, B og/eller C. Forsøgspersoner med stabil, kronisk, aktiv hepatitis B eller C kan indskrives, hvis investigator vurderer, at de er passende.

Derudover vil normale raske forsøgspersoner, der opfylder et af følgende kriterier, blive udelukket fra deltagelse i undersøgelsen:

1. Tilstedeværelse af klinisk signifikant sygdom, der kræver behandling
2. Anamnese med gastrointestinal kirurgi (kolecystektomi og appendektomi er dog tilladt)
3. Anamnese med betydelige lægemidler, fødevarer eller sæsonbestemte allergier
4. Vægtændring under forbehandlingsfasen
5. Væsentlige fund afsløret af historie, fysisk eller klinisk laboratorietest
6. Misbrug af alkohol
7. Koffeinindtag inden for 72 timer efter administration af lenvatinib
8. Deltagelse i et andet klinisk forsøg inden for 4 uger efter administration af lenvatinib
9. Modtagelse eller donation af blod eller blodprodukter inden for 4 til 8 uger efter administration af lenvatinib
10. Engagement i anstrengende træning
11. Manglende vilje til at overholde undersøgelseskravene eller, efter investigators mening, usandsynligt at gennemføre undersøgelsen.

Derudover vil personer med nedsat leverfunktion, som opfylder et af følgende kriterier, blive udelukket fra deltagelse i undersøgelsen:

1. Forsøgspersoner, der har en historie med levertransplantation, systemisk lupus erythematosus eller leverkoma inden for 2 måneder før screeningsperioden
2. Forsøgspersoner, der modtager eller har modtaget behandling med interferon eller pegyleret interferon inden for de seneste 60 dage
3. Forsøgspersoner, der har encefalopati større end grad 2, sepsis eller gastrointestinal blødning inden for 1 måned før screeningsperioden; esophageal varicer større end grad 2, akut leversvigt af enhver ætiologi, anamnese med kirurgisk portosystemisk shunt, nedsat nyrefunktion (kreatininclearance mindre end 50 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formlen) og hurtigt forværret leverfunktion indikeret for nylig ved klinisk/ laboratorietegn på nedsat leverfunktion inden for 2 måneder før screeningsperioden.
4. Forsøgspersoner, der har betydelig akut, nyopstået sygdom inden for 2 uger før studiets lægemiddeladministration
5. Ud over de centrale udelukkelseskriterier ovenfor for alle forsøgspersoner, vil standardeksklusionskriterier for forsøgspersoner med nedsat leverfunktion i fase 1-studier blive brugt. Disse omfatter tilstedeværelsen af ​​klinisk signifikant sygdom, der kræver behandling, hvor sygdommen ikke er relateret til deres hepatitis, historie med gastrointestinal kirurgi (cholecystektomi og appendektomi er dog tilladt); historie med betydelige lægemidler, fødevarer eller sæsonbestemte allergier; vægtændring under forbehandlingsfasen; væsentlige fund afsløret af anamnese, fysiske eller kliniske laboratorietests, hvor nævnte fund ikke er relateret til forsøgspersonens hepatitis, alkoholmisbrug eller koffeinindtag inden for 72 timer efter E7080-administration; deltagelse i et andet klinisk forsøg inden for 4 uger efter administration af lenvatinib; modtagelse eller donation af blod eller blodprodukter inden for 4 til 8 uger efter administration af lenvatinib; engagement i anstrengende træning; manglende vilje til at overholde studiekravene; eller, efter investigatorens opfattelse, usandsynligt at afslutte undersøgelsen.