Une étude pharmacocinétique et d'innocuité du E7080 chez des sujets présentant une insuffisance hépatique légère (10 mg), modérée (10 mg) et sévère (5 mg) et une fonction hépatique normale (10 mg)

Critère d'intégration:

Tous les sujets doivent répondre à tous les critères suivants pour être inclus dans cette étude :

1. Sujets masculins ou féminins âgés de 18 à 70 ans inclus
2. IMC supérieur ou égal à 18 à inférieur ou égal à 35 kg/m2 inclus
3. Non-fumeurs et fumeurs ne fumant pas plus de 10 cigarettes par jour
4. Toutes les femmes doivent avoir un résultat négatif au test sérique de bêta-gonadotrophine chorionique humaine (B-hCG) et un résultat négatif au test de grossesse urinaire lors du dépistage et de la ligne de base. Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace (p. ou avoir un partenaire vasectomisé avec une azoospermie confirmée) pendant toute la période d'étude et pendant 30 jours après l'arrêt du médicament à l'étude. Les seuls sujets qui seront exemptés de cette exigence sont les femmes ménopausées (définies comme au moins 12 mois d'aménorrhée consécutifs, dans le groupe d'âge approprié, sans autre cause primaire connue ou suspectée) ou les sujets qui ont été stérilisés chirurgicalement ou qui sont autrement prouvés stérile (c.-à-d. ligature bilatérale des trompes avec chirurgie au moins 1 mois avant l'administration, hystérectomie ou ovariectomie bilatérale avec intervention chirurgicale au moins 1 mois avant l'administration). Toutes les femmes en âge de procréer et qui utilisent des contraceptifs hormonaux doivent avoir reçu une dose stable du même produit contraceptif hormonal pendant au moins 4 semaines avant l'administration et doivent continuer à utiliser le même contraceptif pendant l'étude et pendant 30 jours après l'arrêt du médicament à l'étude.
5. Les sujets masculins qui ne sont pas abstinents ou qui n'ont pas subi de vasectomie réussie, qui sont partenaires de femmes en âge de procréer, doivent utiliser, ou leurs partenaires doivent utiliser, une méthode de contraception très efficace (par exemple, préservatif plus spermicide, préservatif plus diaphragme avec spermicide , DIU) commençant pendant au moins un cycle menstruel avant de commencer le(s) médicament(s) à l'étude et pendant toute la période d'étude et pendant 30 jours (plus longtemps si nécessaire) après la dernière dose du médicament à l'étude.
6. Fournir volontairement un consentement éclairé écrit avant toute procédure d'étude
7. Sont disposés et capables de se conformer à tous les aspects du protocole pendant la durée de l'étude.

De plus, pour les sujets atteints d'insuffisance hépatique (selon le système de classification de Child-Pugh), les critères d'inclusion clés suivants s'appliqueront :

1. Les sujets doivent avoir un diagnostic de cirrhose du foie stable, sans aucun changement dans l'état de la maladie, pendant 60 jours avant le dépistage de l'étude, tel que déterminé par l'investigateur.
2. Les sujets doivent avoir une numération plaquettaire supérieure à 30 000 cellules/mm3 ; si la numération plaquettaire est inférieure à 30 000 cellules/mm3, le sujet peut être inscrit avec l'approbation conjointe de l'investigateur principal (PI) et du moniteur médical en fonction des antécédents et de la stabilité du sujet.
3. Les sujets ne doivent avoir aucun antécédent de maladie ou d'affection cliniquement pertinente (par exemple, un dysfonctionnement cardiaque ou rénal important, des maladies du tractus gastro-intestinal ou des affections pouvant avoir un impact sur l'absorption du médicament), tel que déterminé par l'investigateur.
4. Les sujets doivent avoir un score total sur le système de classification Child-Pugh entre 5 et 6 (groupe 1, déficience légère), 7 à 9 (groupe 2, déficience modérée) et 10 à 15 (groupe 3, déficience grave).
5. Les sujets ayant des antécédents de diabète de type I ou de type II sont autorisés, à condition que, de l'avis de l'investigateur, ils aient une maladie stable. Les sujets recevant une insulinothérapie sont autorisés à condition qu'ils aient suivi un traitement stable pendant au moins 2 semaines avant l'inscription à l'étude et qu'ils aient poursuivi l'étude.

Critère d'exclusion:

Tous les sujets qui répondent à l'un des critères suivants seront exclus de la participation à l'étude :

1. Utilisation de tout nouveau médicament, y compris les multivitamines, ou d'un médicament expérimental dans les 14 jours précédant l'administration du médicament, ou dans les cinq fois la demi-vie d'élimination, selon la plus longue, à l'exception des contraceptifs oraux combinés et de l'utilisation occasionnelle de paracétamol ou d'ibuprofène dans les 14 jours et suppléments de vitamine K et de thiamine pour les sujets insuffisants hépatiques ; tout anesthésique local dans les 3 jours précédant l'administration du médicament à l'étude. L'utilisation actuelle de médicaments en vente libre et sur ordonnance est autorisée, mais doit être stable et constante pendant au moins 14 jours avant le dépistage et tout au long de la période de traitement de l'étude.
2. Test de dépistage du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) positif
3. Intervalle QTc calculé par la formule de Fridericia (QTcF) supérieur à 480 ms au dépistage ou à l'inclusion
4. Présence d'une maladie hépatique active aiguë ou d'une atteinte hépatique aiguë, comme indiqué par (1) un test de la fonction hépatique anormal, ou (2) des signes cliniques et/ou de laboratoire d'hépatite A, B et/ou C active aiguë. l'hépatite chronique active B ou C peut être inscrite si l'investigateur le juge approprié.

De plus, les sujets en bonne santé normaux qui répondent à l'un des critères suivants seront exclus de la participation à l'étude :

1. Présence d'une maladie cliniquement significative nécessitant un traitement
2. Antécédents de chirurgie gastro-intestinale (la cholécystectomie et l'appendicectomie sont toutefois autorisées)
3. Antécédents d'allergies médicamenteuses, alimentaires ou saisonnières importantes
4. Changement de poids pendant la phase de prétraitement
5. Résultats significatifs révélés par les antécédents, les tests de laboratoire physiques ou cliniques
6. Abus d'alcool
7. Consommation de caféine dans les 72 heures suivant l'administration du lenvatinib
8. Participation à un autre essai clinique dans les 4 semaines suivant l'administration du lenvatinib
9. Réception ou don de sang ou de produits sanguins dans les 4 à 8 semaines suivant l'administration du lenvatinib
10. Engagement dans un exercice intense
11. Refus de se conformer aux exigences de l'étude ou, de l'avis de l'investigateur, peu de chances de terminer l'étude.

De plus, les sujets atteints d'insuffisance hépatique qui répondent à l'un des critères suivants seront exclus de la participation à l'étude :

1. - Sujets ayant des antécédents de transplantation hépatique, de lupus érythémateux disséminé ou de coma hépatique dans les 2 mois précédant la période de dépistage
2. Sujets recevant ou ayant reçu un traitement par interféron ou interféron pégylé au cours des 60 derniers jours
3. Sujets qui ont une encéphalopathie supérieure au grade 2, une septicémie ou une hémorragie gastro-intestinale dans le mois précédant la période de sélection ; varices oesophagiennes supérieures au grade 2, insuffisance hépatique aiguë de toute étiologie, antécédent de shunt portosystémique chirurgical, insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieure à 50 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault) et détérioration rapide de la fonction hépatique indiquée récemment par des signes cliniques/ signes de laboratoire d'insuffisance hépatique dans les 2 mois précédant la période de dépistage.
4. Sujets qui ont une nouvelle maladie aiguë importante dans les 2 semaines précédant l'administration du médicament à l'étude
5. En plus des critères d'exclusion clés ci-dessus pour tous les sujets, des critères d'exclusion standard pour les sujets atteints d'insuffisance hépatique dans les études de phase 1 seront utilisés. Ceux-ci incluent la présence d'une maladie cliniquement significative nécessitant un traitement lorsque ladite maladie n'est pas liée à leur hépatite, des antécédents de chirurgie gastro-intestinale (la cholécystectomie et l'appendicectomie sont toutefois autorisées); antécédents d'allergies médicamenteuses, alimentaires ou saisonnières importantes ; changement de poids pendant la phase de prétraitement ; les résultats significatifs révélés par les antécédents, les tests physiques ou cliniques de laboratoire lorsque lesdits résultats ne sont pas liés à l'hépatite, à l'abus d'alcool ou à la consommation de caféine du sujet dans les 72 heures suivant l'administration du E7080 ; participation à un autre essai clinique dans les 4 semaines suivant l'administration du lenvatinib ; réception ou don de sang ou de produits sanguins dans les 4 à 8 semaines suivant l'administration du lenvatinib ; engagement dans un exercice intense; refus de se conformer aux exigences de l'étude; ou, de l'avis de l'investigateur, peu susceptible de terminer l'étude.