Farmakokinetická a bezpečnostní studie E7080 u subjektů s mírným (10 mg), středním (10 mg) a těžkým jaterním poškozením (5 mg) a normální jaterní funkcí (10 mg)

Kritéria pro zařazení:

Všechny subjekty musí splňovat všechna následující kritéria, aby mohly být zahrnuty do této studie:

1. Muži nebo ženy ve věku 18 až 70 let včetně
2. BMI větší nebo rovné 18 až menší nebo rovné 35 kg/m2 včetně
3. Nekuřáci a kuřáci, kteří nevykouří více než 10 cigaret denně
4. Všechny ženy musí mít negativní výsledek testu na beta lidský choriový gonadotropin (B-hCG) v séru a negativní výsledek těhotenského testu v moči při screeningu a základní linii. Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce (např. abstinence, nitroděložního tělíska [IUD], bariérové ​​metody, jako je kondom plus spermicid nebo kondom plus bránice se spermicidem, antikoncepční implantát, perorální antikoncepce, nebo mít partnera po vasektomii s potvrzenou azoospermií) během celého období studie a po dobu 30 dnů po vysazení studovaného léku. Jedinými subjekty, které budou osvobozeny od tohoto požadavku, jsou ženy po menopauze (definované jako nejméně 12měsíční po sobě jdoucí amenorea, v příslušné věkové skupině, bez jiné známé nebo suspektní primární příčiny) nebo subjekty, které byly chirurgicky sterilizovány nebo které byly jinak prokázány sterilní (tj. bilaterální podvázání vejcovodů s chirurgickým zákrokem alespoň 1 měsíc před podáním dávky, hysterektomie nebo bilaterální ooforektomie s chirurgickým zákrokem alespoň 1 měsíc před podáním dávky). Všechny ženy s reprodukčním potenciálem, které užívají hormonální antikoncepci, musí užívat stabilní dávku stejného hormonálního antikoncepčního přípravku po dobu nejméně 4 týdnů před podáním dávky a musí pokračovat v používání stejné antikoncepce během studie a 30 dnů po jejím podání. vysazení studovaného léku.
5. Muži, kteří neabstinují nebo neprodělali úspěšnou vazektomii, kteří jsou partnery žen ve fertilním věku, musí používat nebo jejich partnerky musí používat vysoce účinnou metodu antikoncepce (např. kondom plus spermicid, kondom plus bránice se spermicidem , IUD) počínaje alespoň jedním menstruačním cyklem před zahájením studijního léku (léků) a během celého období studie a po dobu 30 dnů (pokud je to vhodné déle) po poslední dávce studovaného léku.
6. Před jakýmikoli postupy studie poskytněte dobrovolně písemný informovaný souhlas
7. Jsou ochotni a schopni dodržovat všechny aspekty protokolu po dobu trvání studie.

Navíc pro subjekty s poruchou funkce jater (na základě klasifikačního systému Child-Pugh) budou platit následující klíčová kritéria pro zařazení:

1. Subjekty musí mít diagnózu jaterní cirhózy, která byla stabilní, bez jakékoli změny stavu onemocnění, po dobu 60 dnů před screeningem studie, jak určil zkoušející.
2. Subjekty musí mít počet krevních destiček vyšší než 30 000 buněk/mm3; pokud je počet krevních destiček nižší než 30 000 buněk/mm3, subjekt může být zařazen se společným souhlasem hlavního zkoušejícího (PI) a lékařského monitoru na základě historie a stability subjektu.
3. Subjekty nesmí mít v anamnéze žádné klinicky relevantní onemocnění nebo stav (např. významnou srdeční nebo renální dysfunkci, onemocnění gastrointestinálního traktu nebo stavy, které mohou ovlivnit absorpci léčiva), jak bylo stanoveno zkoušejícím.
4. Subjekty musí mít celkové skóre podle klasifikačního systému Child-Pugh mezi 5 a 6 (skupina 1, mírné poškození), 7 až 9 (skupina 2, střední poškození) a 10 až 15 (skupina 3, těžké poškození).
5. Subjekty s anamnézou diabetu typu I nebo typu II jsou přípustné za předpokladu, že podle názoru výzkumníka mají stabilní onemocnění. Subjekty, které dostávají inzulínovou terapii, jsou přípustné za předpokladu, že byli na stabilní léčbě alespoň 2 týdny před zařazením do studie a pokračovali ve studii.

Kritéria vyloučení:

Všichni jedinci, kteří splňují některé z následujících kritérií, budou vyloučeni z účasti ve studii:

1. Užívání jakéhokoli nového léku, včetně multivitaminů, nebo zkoušeného léku během 14 dnů před podáním léku nebo během pětinásobku eliminačního poločasu, podle toho, co je nejdelší, s výjimkou kombinované perorální antikoncepce a příležitostného užívání paracetamolu nebo ibuprofenu během 14 dní a doplňky vitaminu K a thiamin pro subjekty s poruchou funkce jater; jakékoli lokální anestetikum během 3 dnů před podáním studovaného léku. Současné užívání volně prodejných léků (OTC) a léků na předpis je povoleno, ale musí být stabilní a konzistentní po dobu alespoň 14 dnů před screeningem a během období léčby ve studii.
2. Pozitivní screeningový test na virus lidské imunodeficience (HIV).
3. QTc interval vypočítaný Fridericiovým vzorcem (QTcF) větší než 480 ms při screeningu nebo výchozím stavu
4. Přítomnost akutního aktivního onemocnění jater nebo akutního poškození jater, jak je indikováno (1) abnormálním jaterním funkčním testem, nebo (2) klinickými a/nebo laboratorními známkami akutní aktivní hepatitidy A, B a/nebo C. Subjekty se stabilními, chronická aktivní hepatitida B nebo C může být zařazena, pokud to zkoušející považuje za vhodné.

Kromě toho budou z účasti ve studii vyloučeni normální zdraví jedinci, kteří splňují kterékoli z následujících kritérií:

1. Přítomnost klinicky významného onemocnění vyžadujícího léčbu
2. Historie gastrointestinální chirurgie (cholecystektomie a apendektomie jsou však povoleny)
3. Historie významných alergií na léky, potraviny nebo sezónní alergie
4. Změna hmotnosti během fáze předběžného ošetření
5. Významné nálezy odhalené anamnézou, fyzikálním nebo klinickým laboratorním vyšetřením
6. Zneužívání alkoholu
7. Příjem kofeinu do 72 hodin po podání lenvatinibu
8. Účast v další klinické studii do 4 týdnů od podání lenvatinibu
9. Příjem nebo darování krve nebo krevních produktů během 4 až 8 týdnů po podání lenvatinibu
10. Zapojení do namáhavého cvičení
11. Neochota dodržovat požadavky studie nebo, podle názoru zkoušejícího, nepravděpodobné, že studii dokončí.

Dále budou z účasti ve studii vyloučeni jedinci s poruchou funkce jater, kteří splňují kterékoli z následujících kritérií:

1. Jedinci, kteří mají v anamnéze jaterní transplantaci, systémový lupus erythematodes nebo jaterní kóma během 2 měsíců před obdobím screeningu
2. Jedinci, kteří dostávají nebo dostávali léčbu interferonem nebo pegylovaným interferonem během posledních 60 dnů
3. Subjekty, které mají encefalopatii vyšší než 2. stupeň, sepsi nebo gastrointestinální krvácení během 1 měsíce před obdobím screeningu; jícnové varixy vyšší než 2. stupně, akutní jaterní selhání jakékoli etiologie, anamnéza chirurgického portosystémového zkratu, poškození ledvin (clearance kreatininu nižší než 50 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce) a rychle se zhoršující jaterní funkce indikované nedávno klinickými/ laboratorní známky poškození jater během 2 měsíců před obdobím screeningu.
4. Subjekty, které mají významné akutní, nově vzniklé onemocnění během 2 týdnů před podáním studovaného léku
5. Kromě klíčových vylučovacích kritérií výše pro všechny subjekty budou použita standardní vylučovací kritéria pro subjekty s poruchou funkce jater ve studiích fáze 1. Patří mezi ně přítomnost klinicky významného onemocnění vyžadujícího léčbu, kde uvedené onemocnění nesouvisí s jejich hepatitidou, anamnéza gastrointestinálního chirurgického zákroku (cholecystektomie a apendektomie jsou však povoleny); anamnéza významných alergií na léky, potraviny nebo sezónní alergie; změna hmotnosti během fáze před léčbou; významné nálezy odhalené v anamnéze, fyzikálním nebo klinickým laboratorním testováním, kde uvedené nálezy nesouvisejí s hepatitidou subjektu, zneužíváním alkoholu nebo příjmem kofeinu během 72 hodin po podání E7080; účast v další klinické studii do 4 týdnů od podání lenvatinibu; příjem nebo darování krve nebo krevních produktů během 4 až 8 týdnů po podání lenvatinibu; zapojení do namáhavého cvičení; neochota dodržovat studijní požadavky; nebo podle názoru zkoušejícího je nepravděpodobné, že studii dokončí.