Az E7080 farmakokinetikai és biztonságossági vizsgálata enyhe (10 mg), közepes (10 mg) és súlyos májkárosodásban (5 mg) és normál májfunkciójú (10 mg) betegeknél

Bevételi kritériumok:

Minden alanynak meg kell felelnie az alábbi kritériumoknak, hogy részt vegyen ebben a tanulmányban:

1. 18 és 70 év közötti férfi vagy női alanyok
2. BMI nagyobb vagy egyenlő, mint 18 és kisebb vagy egyenlő, mint 35 kg/m2, beleértve
3. Nemdohányzók és dohányosok, akik naponta legfeljebb 10 cigarettát szívnak el
4. Minden nősténynek negatív szérum béta humán koriongonadotropin (B-hCG) teszteredménynek kell lennie, és negatív vizelet terhességi teszt eredménynek kell lennie a szűrés és a kiindulási állapot során. A fogamzóképes korú nőknek bele kell egyezniük egy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszer használatába (pl. absztinencia, méhen belüli eszköz [IUD], olyan barrier módszer, mint az óvszer plusz spermicid vagy óvszer plusz rekeszizom spermiciddel, fogamzásgátló implantátum, orális fogamzásgátló, vagy vazektomizált partnerük megerősített azoospermiával) a vizsgálat teljes időtartama alatt és a vizsgálati gyógyszer abbahagyása után 30 napig. Az egyetlen alany, akik mentesülnek e követelmény alól, a posztmenopauzás nők (legalább 12 hónapos, egymást követő amenorrhoeaként határozzák meg, a megfelelő korcsoportban, más ismert vagy feltételezett elsődleges ok nélkül), vagy olyan alanyok, akiket sebészetileg sterilizáltak, vagy akikről más módon bizonyított. steril (azaz kétoldali petevezeték-lekötés műtéttel legalább 1 hónappal az adagolás előtt, méheltávolítás vagy kétoldali peteeltávolítás műtéttel legalább 1 hónappal az adagolás előtt). Minden szaporodási képességű és hormonális fogamzásgátlót használó nőnek legalább 4 hétig az adagolás előtt stabil adagban kell részesülnie ugyanazon hormonális fogamzásgátló készítményből, és ugyanazt a fogamzásgátlót kell alkalmaznia a vizsgálat alatt és 30 napig azt követően. tanulmányozza a gyógyszer abbahagyását.
5. Azoknak a férfiaknak, akik nem absztinensek vagy nem estek át sikeres vazektómián, akik fogamzóképes korú nők partnerei, nagyon hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk, vagy partnereiknek alkalmazniuk kell (pl. óvszer plusz spermicid, óvszer plusz rekeszizom spermiciddel). , IUD), kezdve legalább egy menstruációs cikluson keresztül a vizsgálati gyógyszer(ek) megkezdése előtt, és a teljes vizsgálati időszak alatt, valamint 30 napig (adott esetben tovább) a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után.
6. Önként adjon írásos beleegyező nyilatkozatot bármilyen vizsgálati eljárás előtt
7. A vizsgálat időtartama alatt hajlandóak és képesek megfelelni a protokoll minden szempontjának.

Ezenkívül a májkárosodásban szenvedő alanyok esetében (a Child-Pugh osztályozási rendszer alapján) a következő kulcsfontosságú felvételi kritériumok érvényesek:

1. Az alanyoknál a vizsgálati szűrés előtt 60 napig stabilnak kell lennie a májcirrhosis diagnózisának, a betegség állapotának változása nélkül, a vizsgáló meghatározása szerint.
2. Az alanyok vérlemezkeszámának 30 000 sejt/mm3-nél nagyobbnak kell lennie; ha a vérlemezkeszám kevesebb, mint 30 000 sejt/mm3, az alany a vizsgálatvezető (PI) és az orvosi monitor együttes jóváhagyásával a vizsgálati alany kórtörténete és stabilitása alapján bevonható.
3. Az alanyoknak nem állhat fenn klinikailag releváns betegsége vagy állapota (pl. jelentős szív- vagy veseműködési zavar, gyomor-bél traktus betegségei vagy olyan állapotok, amelyek befolyásolhatják a gyógyszer felszívódását), a vizsgáló meghatározása szerint.
4. Az alanyoknak a Child-Pugh besorolási rendszerben 5 és 6 közötti összpontszámmal kell rendelkezniük (1. csoport, enyhe károsodás), 7 és 9 között (2. csoport, közepesen súlyos károsodás) és 10 és 15 között (3. csoport, súlyos károsodás).
5. Azok a személyek, akiknek az anamnézisében I-es vagy II-es típusú cukorbetegség szerepel, megengedettek, feltéve, hogy a vizsgáló véleménye szerint stabil a betegségük. Az inzulinkezelésben részesülő alanyok megengedettek, feltéve, hogy legalább 2 hétig stabil kezelésben részesültek a vizsgálatba való beiratkozás előtt és a vizsgálaton keresztül.

Kizárási kritériumok:

Minden olyan alany, aki megfelel az alábbi kritériumok bármelyikének, kizárásra kerül a vizsgálatból:

1. Bármilyen új gyógyszer, beleértve a multivitaminokat, vagy vizsgálati gyógyszer alkalmazása a gyógyszer beadását megelőző 14 napon belül, vagy az eliminációs felezési idő ötszörösén belül, attól függően, hogy melyik a leghosszabb, kivéve a kombinált orális fogamzásgátlókat és a paracetamol vagy ibuprofen időnkénti alkalmazását. 14 nap és K-vitamin-kiegészítők és tiamin májkárosodásban szenvedőknek; bármely helyi érzéstelenítőt a vizsgálati gyógyszer beadása előtt 3 napon belül. A vény nélkül kapható (OTC) és a vényköteles gyógyszerek jelenlegi használata megengedett, de stabilnak és konzisztensnek kell lennie legalább 14 napig a szűrés előtt és a vizsgálati kezelési időszak alatt.
2. Pozitív humán immunhiány vírus (HIV) szűrőteszt
3. A Fridericia-képlettel számított QTc-intervallum (QTcF) nagyobb, mint 480 ms a szűréskor vagy az alapvonalon
4. Akut aktív májbetegség vagy akut májkárosodás jelenléte, amelyet (1) kóros májfunkciós teszt jelez, vagy (2) akut, aktív hepatitis A, B és/vagy C klinikai és/vagy laboratóriumi jelei. krónikus, aktív hepatitis B vagy C besorolható, ha a vizsgáló megfelelőnek ítéli.

Ezenkívül a normál egészséges alanyok, akik megfelelnek az alábbi kritériumok bármelyikének, kizárásra kerülnek a vizsgálatból:

1. Klinikailag jelentős, kezelést igénylő betegség jelenléte
2. Emésztőrendszeri műtétek anamnézisében (kolecisztektómia és vakbélműtét azonban megengedett)
3. Jelentős gyógyszer-, élelmiszer- vagy szezonális allergia a kórtörténetben
4. Súlyváltozás az előkezelési fázis során
5. Az anamnézis, a fizikai vagy klinikai laboratóriumi vizsgálatok által feltárt jelentős leletek
6. Alkohollal való visszaélés
7. Koffeinbevitel a lenvatinib beadását követő 72 órán belül
8. Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban a lenvatinib beadását követő 4 héten belül
9. Vér vagy vérkészítmények átvétele vagy adományozása a lenvatinib beadását követő 4-8 héten belül
10. Megerőltető testmozgásban való részvétel
11. Nem hajlandó betartani a vizsgálati követelményeket, vagy a vizsgáló véleménye szerint nem valószínű, hogy befejezi a vizsgálatot.

Ezenkívül azokat a májkárosodásban szenvedő alanyokat, akik megfelelnek az alábbi kritériumok bármelyikének, kizárják a vizsgálatból:

1. Olyan alanyok, akiknek a kórelőzményében májtranszplantáció, szisztémás lupus erythematosus vagy májkóma szerepel a szűrési időszakot megelőző 2 hónapon belül
2. Azok az alanyok, akik interferonnal vagy pegilált interferonnal kezeltek vagy részesültek az elmúlt 60 napban
3. Azok az alanyok, akiknél a Szűrési időszakot megelőző 1 hónapon belül 2-esnél nagyobb encephalopathiában, szepszisben vagy gyomor-bélrendszeri vérzésben szenvednek; 2-es fokozatnál nagyobb nyelőcsővarixok, bármilyen etiológiájú akut májelégtelenség, műtéti portosisztémás shunt a kórelőzményben, vesekárosodás (a kreatinin-clearance kevesebb, mint 50 ml/perc a Cockcroft-Gault képlet szerint) és a májfunkció gyorsan romló, amit a közelmúltban jeleztek klinikai/ májkárosodás laboratóriumi jelei a Szűrési időszakot megelőző 2 hónapon belül.
4. Olyan alanyok, akiknek jelentős akut, újonnan fellépő betegségük van a vizsgált gyógyszer beadását megelőző 2 héten belül
5. A fenti kulcsfontosságú kizárási kritériumokon túlmenően minden alany esetében az 1. fázisú vizsgálatokban a májkárosodásban szenvedő alanyok standard kizárási kritériumait is alkalmazni fogják. Ezek közé tartozik a klinikailag jelentős, kezelést igénylő betegség jelenléte, ahol az említett betegség nem kapcsolódik a hepatitishez, a kórtörténetben szereplő gyomor-bélrendszeri műtét (a kolecisztektómia és az appendectomia azonban megengedett); jelentős gyógyszer-, élelmiszer- vagy szezonális allergia a kórtörténetben; súlyváltozás az előkezelési fázis során; az anamnézis, a fizikai vagy klinikai laboratóriumi vizsgálatok során feltárt jelentős leletek, ahol az említett leletek nem kapcsolódnak az alany hepatitiséhez, alkohollal való visszaéléshez vagy koffeinfogyasztáshoz, az E7080 beadását követő 72 órán belül; részvétel egy másik klinikai vizsgálatban a lenvatinib beadását követő 4 héten belül; vér vagy vérkészítmény átvétele vagy adományozása a lenvatinib beadását követő 4-8 héten belül; megerőltető gyakorlatban való részvétel; nem hajlandó betartani a tanulmányi követelményeket; vagy a vizsgáló véleménye szerint nem valószínű, hogy befejezi a vizsgálatot.