Badanie farmakokinetyki i bezpieczeństwa E7080 u pacjentów z łagodnymi (10 mg), umiarkowanymi (10 mg) i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (5 mg) i prawidłową czynnością wątroby (10 mg)

Kryteria przyjęcia:

Wszyscy badani muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria, aby zostać uwzględnieni w tym badaniu:

1. Mężczyźni lub kobiety w wieku od 18 do 70 lat włącznie
2. BMI większy lub równy 18 do mniejszy lub równy 35 kg/m2 włącznie
3. Osoby niepalące i palące, które palą nie więcej niż 10 papierosów dziennie
4. Wszystkie kobiety muszą mieć ujemny wynik testu beta ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (B-hCG) w surowicy i ujemny wynik testu ciążowego z moczu podczas badania przesiewowego i na początku badania. Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji (np. abstynencji, wkładki wewnątrzmacicznej [ang. lub mieć partnera po wazektomii z potwierdzoną azoospermią) przez cały okres badania i przez 30 dni po odstawieniu badanego leku. Jedynymi pacjentkami, które będą zwolnione z tego wymogu, są kobiety po menopauzie (zdefiniowane jako brak miesiączki trwający co najmniej 12 miesięcy, w odpowiedniej grupie wiekowej, bez innej znanej lub podejrzewanej pierwotnej przyczyny) lub osoby, które zostały wysterylizowane chirurgicznie lub w przypadku których w inny sposób potwierdzono sterylne (tj. obustronne podwiązanie jajowodów z zabiegiem chirurgicznym co najmniej 1 miesiąc przed dawkowaniem, histerektomia lub obustronne wycięcie jajników z zabiegiem chirurgicznym co najmniej 1 miesiąc przed dawkowaniem). Wszystkie kobiety w wieku rozrodczym, które stosują hormonalne środki antykoncepcyjne, muszą przyjmować stałą dawkę tego samego hormonalnego środka antykoncepcyjnego przez co najmniej 4 tygodnie przed przyjęciem leku i muszą nadal stosować ten sam środek antykoncepcyjny podczas badania i przez 30 dni po jego zakończeniu. odstawienie badanego leku.
5. Mężczyźni, którzy nie są abstynentami lub nie przeszli udanej wazektomii, którzy są partnerami kobiet w wieku rozrodczym, muszą stosować lub ich partnerzy muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (np. , IUD) począwszy od co najmniej jednego cyklu miesiączkowego przed rozpoczęciem badania leku(ów) i przez cały okres badania oraz przez 30 dni (dłużej, jeśli to właściwe) po ostatniej dawce badanego leku.
6. Dobrowolnie wyrazić pisemną świadomą zgodę przed przystąpieniem do jakichkolwiek procedur badawczych
7. Są chętni i zdolni do przestrzegania wszystkich aspektów protokołu w czasie trwania badania.

Ponadto w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (w oparciu o system klasyfikacji Child-Pugh) zastosowanie będą miały następujące kluczowe kryteria włączenia:

1. Pacjenci muszą mieć zdiagnozowaną marskość wątroby, która była stabilna, bez żadnych zmian w statusie choroby, przez 60 dni przed badaniem przesiewowym, zgodnie z ustaleniami badacza.
2. Pacjenci muszą mieć liczbę płytek krwi większą niż 30 000 komórek/mm3; jeśli liczba płytek krwi jest mniejsza niż 30 000 komórek/mm3, pacjenta można włączyć za wspólną zgodą głównego badacza (PI) i monitora medycznego w oparciu o historię i stabilność pacjenta.
3. Badani nie mogą mieć w wywiadzie klinicznie istotnej choroby lub stanu (np. znacznej dysfunkcji serca lub nerek, chorób przewodu pokarmowego lub stanów, które mogą wpływać na wchłanianie leku), zgodnie z ustaleniami badacza.
4. Badani muszą mieć całkowity wynik w systemie klasyfikacji Child-Pugh między 5 a 6 (grupa 1, łagodne upośledzenie), od 7 do 9 (grupa 2, umiarkowane upośledzenie) i od 10 do 15 (grupa 3, ciężkie upośledzenie).
5. Pacjenci z cukrzycą typu I lub typu II w wywiadzie są dopuszczani pod warunkiem, że w opinii badacza mają stabilną chorobę. Pacjenci otrzymujący insulinoterapię są dopuszczeni pod warunkiem, że byli na stabilnym leczeniu przez co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem do badania i kontynuowali udział w badaniu.

Kryteria wyłączenia:

Wszyscy uczestnicy, którzy spełnią którekolwiek z poniższych kryteriów, zostaną wykluczeni z udziału w badaniu:

1. Stosowanie jakichkolwiek nowych leków, w tym preparatów multiwitaminowych, lub leków eksperymentalnych w ciągu 14 dni przed podaniem leku lub w ciągu pięciokrotnego okresu półtrwania w fazie eliminacji, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, z wyjątkiem złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych i okazjonalnego stosowania paracetamolu lub ibuprofenu w ciągu 14 dni oraz suplementy witaminy K i tiaminy dla osób z zaburzeniami czynności wątroby; jakiegokolwiek środka miejscowo znieczulającego w ciągu 3 dni przed podaniem badanego leku. Obecne stosowanie leków dostępnych bez recepty (OTC) i leków na receptę jest dozwolone, ale musi być stabilne i spójne przez co najmniej 14 dni przed badaniem przesiewowym i przez cały okres leczenia w ramach badania.
2. Pozytywny wynik testu przesiewowego na obecność ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (HIV).
3. Odstęp QTc obliczony za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) większy niż 480 ms podczas badania przesiewowego lub na początku badania
4. Obecność ostrej czynnej choroby wątroby lub ostrego uszkodzenia wątroby, na co wskazują (1) nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby lub (2) kliniczne i (lub) laboratoryjne objawy ostrego, czynnego wirusowego zapalenia wątroby typu A, B i (lub) C. Pacjenci ze stabilną, przewlekłe, aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C może zostać włączone, jeśli badacz uzna je za właściwe.

Dodatkowo zdrowe osoby, które spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów, zostaną wykluczone z udziału w badaniu:

1. Obecność istotnej klinicznie choroby wymagającej leczenia
2. Historia operacji przewodu pokarmowego (jednak cholecystektomia i wycięcie wyrostka robaczkowego są dozwolone)
3. Historia znaczących alergii na leki, pokarmy lub sezonowe
4. Zmiana masy ciała podczas fazy wstępnego leczenia
5. Znaczące ustalenia ujawnione w historii, fizycznych lub klinicznych badaniach laboratoryjnych
6. Nadużywanie alkoholu
7. Spożycie kofeiny w ciągu 72 godzin od podania lenwatynibu
8. Udział w kolejnym badaniu klinicznym w ciągu 4 tygodni od podania lenwatynibu
9. Otrzymanie lub oddanie krwi lub produktów krwiopochodnych w ciągu 4 do 8 tygodni od podania lenwatynibu
10. Zaangażowanie w intensywne ćwiczenia
11. Niechęć do przestrzegania wymagań badania lub, w opinii badacza, mało prawdopodobne ukończenie badania.

Dodatkowo osoby z zaburzeniami czynności wątroby, które spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów, zostaną wykluczone z udziału w badaniu:

1. Pacjenci, którzy w ciągu 2 miesięcy przed okresem przesiewowym przeszli przeszczep wątroby, toczeń rumieniowaty układowy lub śpiączkę wątrobową
2. Pacjenci, którzy otrzymują lub otrzymywali leczenie interferonem lub pegylowanym interferonem w ciągu ostatnich 60 dni
3. Osoby z encefalopatią stopnia powyżej 2., posocznicą lub krwawieniem z przewodu pokarmowego w ciągu 1 miesiąca przed okresem przesiewowym; żylaki przełyku większe niż stopnia 2, ostra niewydolność wątroby o dowolnej etiologii, przebyty chirurgiczny przeciek wrotno-systemowy, niewydolność nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 50 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta) oraz szybko pogarszająca się czynność wątroby wskazana ostatnio przez kliniczne/ laboratoryjne objawy niewydolności wątroby w ciągu 2 miesięcy przed okresem przesiewowym.
4. Pacjenci, u których wystąpiła istotna ostra choroba o nowym początku w ciągu 2 tygodni przed podaniem badanego leku
5. Oprócz powyższych kluczowych kryteriów wykluczenia dla wszystkich uczestników zostaną zastosowane standardowe kryteria wykluczenia dla pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w badaniach fazy 1. Obejmują one obecność istotnej klinicznie choroby wymagającej leczenia, która nie jest związana z zapaleniem wątroby, przebytą operację przewodu pokarmowego (cholecystektomia i wyrostek robaczkowy są jednak dozwolone); historia znaczących alergii na leki, pokarmy lub sezonowe; zmiana masy ciała podczas fazy wstępnego leczenia; istotne ustalenia ujawnione w wywiadzie, badaniach fizykalnych lub klinicznych badaniach laboratoryjnych, które nie mają związku z zapaleniem wątroby, nadużywaniem alkoholu lub spożyciem kofeiny przez pacjenta w ciągu 72 godzin od podania E7080; udział w kolejnym badaniu klinicznym w ciągu 4 tygodni od podania lenwatynibu; otrzymanie lub oddanie krwi lub produktów krwiopochodnych w ciągu 4 do 8 tygodni od podania lenwatynibu; zaangażowanie w forsowne ćwiczenia; niechęć do przestrzegania wymagań studiów; lub, w opinii badacza, mało prawdopodobne jest ukończenie badania.