Un estudio farmacocinético y de seguridad de E7080 en sujetos con insuficiencia hepática leve (10 mg), moderada (10 mg) y grave (5 mg) y función hepática normal (10 mg)

Criterios de inclusión:

Todos los sujetos deben cumplir con todos los siguientes criterios para ser incluidos en este estudio:

1. Sujetos masculinos o femeninos de 18 a 70 años, ambos inclusive
2. IMC mayor o igual a 18 a menor o igual a 35 kg/m2, inclusive
3. No fumadores y fumadores que no fuman más de 10 cigarrillos al día
4. Todas las mujeres deben tener un resultado negativo en la prueba de gonadotropina coriónica humana beta (B-hCG) en suero y un resultado negativo en la prueba de embarazo en orina en la selección y en el inicio. Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente eficaz (p. ej., abstinencia, un dispositivo intrauterino [DIU], un método de barrera como un condón más espermicida o un condón más diafragma con espermicida, un implante anticonceptivo, un anticonceptivo oral, o tiene una pareja vasectomizada con azoospermia confirmada) durante todo el período del estudio y durante los 30 días posteriores a la interrupción del fármaco del estudio. Los únicos sujetos que estarán exentos de este requisito son las mujeres posmenopáusicas (definidas como amenorrea consecutiva de al menos 12 meses, en el grupo de edad apropiado, sin otra causa primaria conocida o sospechada) o sujetos que hayan sido esterilizados quirúrgicamente o que de otra manera se haya probado estéril (es decir, ligadura de trompas bilateral con cirugía al menos 1 mes antes de la dosificación, histerectomía u ovariectomía bilateral con cirugía al menos 1 mes antes de la dosificación). Todas las mujeres en edad fértil que estén usando anticonceptivos hormonales deben haber recibido una dosis estable del mismo producto anticonceptivo hormonal durante al menos 4 semanas antes de la administración y deben continuar usando el mismo anticonceptivo durante el estudio y durante los 30 días posteriores. suspensión del fármaco del estudio.
5. Los sujetos masculinos que no practican la abstinencia o no se han sometido a una vasectomía exitosa, que son parejas de mujeres en edad fértil, deben usar, o sus parejas deben usar, un método anticonceptivo altamente efectivo (p. ej., condón más espermicida, condón más diafragma con espermicida , DIU) comenzando durante al menos un ciclo menstrual antes de comenzar con los medicamentos del estudio y durante todo el período del estudio y durante 30 días (más si corresponde) después de la última dosis del medicamento del estudio.
6. Proporcionar voluntariamente consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento de estudio.
7. Están dispuestos y son capaces de cumplir con todos los aspectos del protocolo durante la duración del estudio.

Además, para sujetos con insuficiencia hepática (según el sistema de clasificación de Child-Pugh), se aplicarán los siguientes criterios clave de inclusión:

1. Los sujetos deben tener un diagnóstico de cirrosis hepática que se haya mantenido estable, sin ningún cambio en el estado de la enfermedad, durante los 60 días anteriores a la selección del estudio, según lo determine el investigador.
2. Los sujetos deben tener un recuento de plaquetas superior a 30 000 células/mm3; si el recuento de plaquetas es inferior a 30 000 células/mm3, el sujeto puede inscribirse con la aprobación conjunta del investigador principal (PI) y el monitor médico en función del historial y la estabilidad del sujeto.
3. Los sujetos no deben tener antecedentes de enfermedades o afecciones clínicamente relevantes (p. ej., disfunción cardíaca o renal significativa, enfermedades del tracto gastrointestinal o afecciones que puedan afectar la absorción del fármaco), según lo determine el investigador.
4. Los sujetos deben tener una puntuación total en el sistema de clasificación Child-Pugh entre 5 y 6 (Grupo 1, deterioro leve), 7 a 9 (Grupo 2, deterioro moderado) y 10 a 15 (Grupo 3, deterioro severo).
5. Se permiten sujetos con antecedentes de diabetes tipo I o tipo II, siempre que, en opinión del investigador, tengan una enfermedad estable. Los sujetos que reciben terapia con insulina están permitidos siempre que hayan estado en un tratamiento estable durante al menos 2 semanas antes de la inscripción en el estudio y continúen durante el estudio.

Criterio de exclusión:

Todos los sujetos que cumplan con alguno de los siguientes criterios serán excluidos de la participación en el estudio:

1. Uso de cualquier medicamento nuevo, incluidos multivitamínicos, o un fármaco en investigación dentro de los 14 días anteriores a la administración del fármaco, o dentro de cinco veces la vida media de eliminación, lo que sea más largo, excepto los anticonceptivos orales combinados y el uso ocasional de paracetamol o ibuprofeno dentro 14 días y suplementos de vitamina K y tiamina para sujetos con insuficiencia hepática; cualquier anestésico local en los 3 días anteriores a la administración del fármaco del estudio. Se permite el uso actual de medicamentos de venta libre (OTC) y recetados, pero debe ser estable y constante durante al menos 14 días antes de la selección y durante todo el período de tratamiento del estudio.
2. Prueba de detección positiva del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
3. Intervalo QTc calculado por la fórmula de Fridericia (QTcF) superior a 480 ms en la selección o al inicio
4. Presencia de enfermedad hepática activa aguda o lesión hepática aguda según lo indicado por (1) una prueba de función hepática anormal, o (2) signos clínicos y/o de laboratorio de hepatitis A, B y/o C activa aguda. se pueden inscribir hepatitis B o C activas crónicas si el investigador lo considera apropiado.

Además, los sujetos sanos normales que cumplan cualquiera de los siguientes criterios serán excluidos de la participación en el estudio:

1. Presencia de enfermedad clínicamente significativa que requiere tratamiento
2. Antecedentes de cirugía gastrointestinal (sin embargo, se permite la colecistectomía y la apendicectomía)
3. Antecedentes de alergias significativas a medicamentos, alimentos o estacionales
4. Cambio de peso durante la fase de pretratamiento
5. Hallazgos significativos revelados por la historia, examen físico o de laboratorio clínico
6. Abuso de alcohol
7. Ingesta de cafeína dentro de las 72 horas posteriores a la administración de lenvatinib
8. Participación en otro ensayo clínico dentro de las 4 semanas posteriores a la administración de lenvatinib
9. Recepción o donación de sangre o productos sanguíneos dentro de las 4 a 8 semanas posteriores a la administración de lenvatinib
10. Participación en ejercicio extenuante
11. Falta de voluntad para cumplir con los requisitos del estudio o, en opinión del investigador, es poco probable que complete el estudio.

Además, los sujetos con insuficiencia hepática que cumplan alguno de los siguientes criterios serán excluidos de la participación en el estudio:

1. Sujetos que tienen antecedentes de trasplante hepático, lupus eritematoso sistémico o coma hepático en los 2 meses anteriores al período de selección
2. Sujetos que están recibiendo o han recibido tratamiento con interferón o interferón pegilado en los últimos 60 días
3. Sujetos que tienen encefalopatía mayor que Grado 2, sepsis o sangrado gastrointestinal dentro de 1 mes antes del Período de Selección; várices esofágicas superiores al grado 2, insuficiencia hepática aguda de cualquier etiología, antecedentes de derivación portosistémica quirúrgica, insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault) y deterioro rápido de la función hepática indicado recientemente por signos de laboratorio de insuficiencia hepática dentro de los 2 meses anteriores al período de selección.
4. Sujetos que tienen una nueva enfermedad aguda significativa dentro de las 2 semanas anteriores a la administración del fármaco del estudio
5. Además de los Criterios de exclusión clave anteriores para todos los sujetos, se utilizarán los criterios de exclusión estándar para sujetos con insuficiencia hepática en estudios de Fase 1. Estos incluyen la presencia de una enfermedad clínicamente significativa que requiera tratamiento cuando dicha enfermedad no esté relacionada con su hepatitis, antecedentes de cirugía gastrointestinal (sin embargo, se permite la colecistectomía y la apendicectomía); antecedentes de alergias significativas a medicamentos, alimentos o estacionales; cambio de peso durante la Fase de Pretratamiento; hallazgos significativos revelados por la historia clínica, exámenes físicos o de laboratorio clínico donde dichos hallazgos no están relacionados con la hepatitis, el abuso de alcohol o la ingesta de cafeína del sujeto dentro de las 72 horas posteriores a la administración de E7080; participación en otro ensayo clínico dentro de las 4 semanas posteriores a la administración de lenvatinib; recepción o donación de sangre o productos sanguíneos dentro de las 4 a 8 semanas posteriores a la administración de lenvatinib; participación en ejercicio extenuante; falta de voluntad para cumplir con los requisitos del estudio; o, en opinión del investigador, es poco probable que complete el estudio.