Uno studio di farmacocinetica e sicurezza dell'E7080 in soggetti con compromissione epatica lieve (10 mg), moderata (10 mg) e grave (5 mg) e normale (10 mg)

Criterio di inclusione:

Tutti i soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per essere inclusi in questo studio:

1. Soggetti maschi o femmine di età compresa tra 18 e 70 anni inclusi
2. BMI maggiore o uguale a 18 a minore o uguale a 35 kg/m2, inclusi
3. Non fumatori e fumatori che non fumano più di 10 sigarette al giorno
4. Tutte le donne devono avere un risultato negativo del test della gonadotropina corionica umana beta sierica (B-hCG) e un risultato negativo del test di gravidanza sulle urine allo screening e al basale. Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (ad esempio, l'astinenza, un dispositivo intrauterino [IUD], un metodo di barriera come preservativo più spermicida o preservativo più diaframma con spermicida, un impianto contraccettivo, un contraccettivo orale, o avere un partner vasectomizzato con azoospermia confermata) durante l'intero periodo di studio e per 30 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio. Gli unici soggetti che saranno esentati da questo requisito sono le donne in postmenopausa (definite come amenorrea consecutiva di almeno 12 mesi, nella fascia di età appropriata, senza altra causa primaria nota o sospetta) o soggetti che sono stati sterilizzati chirurgicamente o che sono altrimenti comprovati sterile (cioè, legatura delle tube bilaterale con intervento chirurgico almeno 1 mese prima della somministrazione, isterectomia o ovariectomia bilaterale con intervento chirurgico almeno 1 mese prima della somministrazione). Tutte le donne in età fertile e che utilizzano contraccettivi ormonali devono aver assunto una dose stabile dello stesso prodotto contraccettivo ormonale per almeno 4 settimane prima della somministrazione e devono continuare a utilizzare lo stesso contraccettivo durante lo studio e per 30 giorni dopo sospensione del farmaco in studio.
5. I soggetti di sesso maschile che non sono astinenti o che non hanno subito una vasectomia riuscita, che sono partner di donne in età fertile, devono utilizzare, o i loro partner devono utilizzare, un metodo contraccettivo altamente efficace (ad es. preservativo più spermicida, preservativo più diaframma con spermicida , IUD) a partire da almeno un ciclo mestruale prima dell'inizio del/i farmaco/i in studio e durante l'intero periodo dello studio e per 30 giorni (più a lungo se appropriato) dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
6. Fornire volontariamente il consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura di studio
7. Sono disposti e in grado di rispettare tutti gli aspetti del protocollo per la durata dello studio.

Inoltre, per i soggetti con compromissione epatica (basati sul sistema di classificazione Child-Pugh), si applicheranno i seguenti criteri di inclusione chiave:

1. I soggetti devono avere una diagnosi di cirrosi epatica stabile, senza alcun cambiamento nello stato della malattia, per 60 giorni prima dello screening dello studio, come determinato dallo sperimentatore.
2. I soggetti devono avere una conta piastrinica superiore a 30.000 cellule/mm3; se la conta piastrinica è inferiore a 30.000 cellule/mm3, il soggetto può essere arruolato con l'approvazione congiunta del ricercatore principale (PI) e del supervisore medico in base all'anamnesi e alla stabilità del soggetto.
3. I soggetti non devono avere una storia di malattia o condizione clinicamente rilevante (ad esempio, disfunzione cardiaca o renale significativa, malattie del tratto gastrointestinale o condizioni che possono influire sull'assorbimento del farmaco), come determinato dallo sperimentatore.
4. I soggetti devono avere un punteggio totale nel sistema di classificazione Child-Pugh compreso tra 5 e 6 (Gruppo 1, compromissione lieve), da 7 a 9 (Gruppo 2, compromissione moderata) e da 10 a 15 (Gruppo 3, compromissione grave).
5. Sono ammessi soggetti con una storia di diabete di tipo I o di tipo II, a condizione che, a giudizio dello sperimentatore, abbiano una malattia stabile. I soggetti che ricevono la terapia insulinica sono ammessi a condizione che abbiano seguito un trattamento stabile per almeno 2 settimane prima dell'arruolamento nello studio e che continuino durante lo studio.

Criteri di esclusione:

Tutti i soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno esclusi dalla partecipazione allo studio:

1. Uso di qualsiasi nuovo farmaco, compresi i multivitaminici, o di un farmaco sperimentale entro 14 giorni prima della somministrazione del farmaco, o entro cinque volte l'emivita di eliminazione, a seconda di quale sia la più lunga, ad eccezione dei contraccettivi orali combinati e dell'uso occasionale di paracetamolo o ibuprofene entro 14 giorni e supplementi di vitamina K e tiamina per soggetti con insufficienza epatica; qualsiasi anestetico locale entro 3 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio. È consentito l'uso corrente di farmaci da banco (OTC) e di prescrizione, ma deve essere stabile e coerente per almeno 14 giorni prima dello screening e per tutto il periodo di trattamento dello studio.
2. Test di screening per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) positivo
3. Intervallo QTc calcolato dalla formula di Fridericia (QTcF) maggiore di 480 ms allo screening o al basale
4. Presenza di malattia epatica attiva acuta o danno epatico acuto come indicato da (1) un test di funzionalità epatica anormale o (2) segni clinici e/o di laboratorio di epatite acuta attiva A, B e/o C. Soggetti con malattia stabile, l'epatite cronica attiva B o C può essere arruolata se lo sperimentatore le ritiene appropriate.

Inoltre, i soggetti sani normali che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno esclusi dalla partecipazione allo studio:

1. Presenza di malattia clinicamente significativa che richiede trattamento
2. Anamnesi di chirurgia gastrointestinale (la colecistectomia e l'appendicectomia sono comunque consentite)
3. Storia di allergie significative a farmaci, alimenti o stagionali
4. Variazione di peso durante la fase di pretrattamento
5. Risultati significativi rivelati dall'anamnesi, dai test di laboratorio fisici o clinici
6. Abuso di alcol
7. Assunzione di caffeina entro 72 ore dalla somministrazione di lenvatinib
8. Partecipazione a un altro studio clinico entro 4 settimane dalla somministrazione di lenvatinib
9. Ricezione o donazione di sangue o emoderivati ​​entro 4-8 settimane dalla somministrazione di lenvatinib
10. Impegno in un intenso esercizio fisico
11. Riluttanza a rispettare i requisiti dello studio o, secondo l'opinione dello sperimentatore, improbabile completare lo studio.

Inoltre, i soggetti con compromissione epatica che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno esclusi dalla partecipazione allo studio:

1. Soggetti che hanno una storia di trapianto epatico, lupus eritematoso sistemico o coma epatico entro 2 mesi prima del periodo di screening
2. Soggetti che stanno ricevendo o hanno ricevuto un trattamento con interferone o interferone pegilato negli ultimi 60 giorni
3. Soggetti con encefalopatia superiore al grado 2, sepsi o sanguinamento gastrointestinale entro 1 mese prima del periodo di screening; varici esofagee superiori al grado 2, insufficienza epatica acuta di qualsiasi eziologia, anamnesi di shunt portosistemico chirurgico, compromissione renale (clearance della creatinina inferiore a 50 mL/min secondo la formula di Cockcroft-Gault) e funzione epatica in rapido deterioramento indicata di recente da esami clinici/ segni di laboratorio di insufficienza epatica entro 2 mesi prima del periodo di screening.
4. - Soggetti che hanno una malattia acuta di nuova insorgenza significativa entro 2 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio
5. Oltre ai criteri di esclusione chiave di cui sopra per tutti i soggetti, verranno utilizzati i criteri di esclusione standard per i soggetti con compromissione epatica negli studi di Fase 1. Questi includono la presenza di malattia clinicamente significativa che richiede un trattamento in cui detta malattia non è correlata alla loro epatite, anamnesi di chirurgia gastrointestinale (la colecistectomia e l'appendicectomia sono comunque consentite); storia di significative allergie a farmaci, alimenti o stagionali; variazione di peso durante la fase di pretrattamento; risultati significativi rivelati dall'anamnesi, dai test di laboratorio fisici o clinici in cui tali risultati non sono correlati all'epatite del soggetto, all'abuso di alcol o all'assunzione di caffeina entro 72 ore dalla somministrazione di E7080; partecipazione a un altro studio clinico entro 4 settimane dalla somministrazione di lenvatinib; ricezione o donazione di sangue o emoderivati ​​entro 4-8 settimane dalla somministrazione di lenvatinib; impegno in un intenso esercizio fisico; riluttanza a rispettare i requisiti di studio; o, secondo l'opinione dello sperimentatore, è improbabile che completi lo studio.