Eine Pharmakokinetik- und Sicherheitsstudie von E7080 bei Patienten mit leichter (10 mg), mittelschwerer (10 mg) und schwerer Leberfunktionsstörung (5 mg) und normaler Leberfunktion (10 mg)

Einschlusskriterien:

Alle Probanden müssen alle folgenden Kriterien erfüllen, um in diese Studie aufgenommen zu werden:

1. Männliche oder weibliche Probanden im Alter von 18 bis einschließlich 70 Jahren
2. BMI größer oder gleich 18 bis kleiner oder gleich 35 kg/m2, einschließlich
3. Nichtraucher und Raucher, die nicht mehr als 10 Zigaretten pro Tag rauchen
4. Alle Frauen müssen bei Screening und Baseline ein negatives Serum-Beta-Human-Choriongonadotropin (B-hCG)-Testergebnis und ein negatives Urin-Schwangerschaftstestergebnis haben. Frauen im gebärfähigen Alter müssen der Anwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode zustimmen (z. B. Abstinenz, ein Intrauterinpessar [IUP], eine Barrieremethode wie ein Kondom plus Spermizid oder ein Kondom plus Diaphragma mit Spermizid, ein empfängnisverhütendes Implantat, ein orales Kontrazeptivum, oder einen von der Vasektomie befreiten Partner mit bestätigter Azoospermie haben) während des gesamten Studienzeitraums und für 30 Tage nach Absetzen des Studienmedikaments. Die einzigen Probanden, die von dieser Anforderung ausgenommen sind, sind postmenopausale Frauen (definiert als mindestens 12 Monate aufeinanderfolgende Amenorrhoe in der entsprechenden Altersgruppe, ohne andere bekannte oder vermutete primäre Ursache) oder Probanden, die chirurgisch sterilisiert wurden oder bei denen anderweitig nachgewiesen wurde steril (d. h. bilaterale Tubenligatur mit Operation mindestens 1 Monat vor der Dosierung, Hysterektomie oder bilaterale Oophorektomie mit Operation mindestens 1 Monat vor der Dosierung). Alle Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter, die hormonelle Verhütungsmittel anwenden, müssen vor der Einnahme mindestens 4 Wochen lang eine stabile Dosis desselben hormonellen Verhütungsmittels eingenommen haben und müssen während der Studie und 30 Tage danach weiterhin dasselbe Verhütungsmittel anwenden Absetzen des Studienmedikaments.
5. Männliche Probanden, die nicht abstinent sind oder sich keiner erfolgreichen Vasektomie unterzogen haben, die Partner von Frauen im gebärfähigen Alter sind, müssen oder ihre Partner müssen eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden (z. B. Kondom plus Spermizid, Kondom plus Diaphragma mit Spermizid). , Spirale) beginnend für mindestens einen Menstruationszyklus vor Beginn der Studienmedikation(en) und während des gesamten Studienzeitraums und für 30 Tage (ggf. länger) nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.
6. Geben Sie vor Beginn jeglicher Studienverfahren freiwillig eine schriftliche Einverständniserklärung ab
7. Sind bereit und in der Lage, alle Aspekte des Protokolls für die Dauer der Studie einzuhalten.

Darüber hinaus gelten für Probanden mit Leberfunktionsstörung (basierend auf dem Child-Pugh-Klassifizierungssystem) die folgenden wichtigen Einschlusskriterien:

1. Bei den Probanden muss eine Leberzirrhose diagnostiziert worden sein, die gemäß Feststellung des Prüfers 60 Tage vor dem Studienscreening stabil und ohne Änderung des Krankheitsstatus war.
2. Die Probanden müssen eine Thrombozytenzahl von mehr als 30.000 Zellen/mm3 haben; Wenn die Thrombozytenzahl weniger als 30.000 Zellen/mm3 beträgt, kann der Proband mit gemeinsamer Zustimmung des Hauptprüfarztes (PI) und des medizinischen Monitors auf der Grundlage der Vorgeschichte und Stabilität des Probanden aufgenommen werden.
3. Die Probanden dürfen keine klinisch relevanten Krankheiten oder Beschwerden in der Vorgeschichte haben (z. B. erhebliche Herz- oder Nierenfunktionsstörungen, Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts oder Zustände, die die Arzneimittelabsorption beeinträchtigen können), wie vom Prüfer festgestellt.
4. Die Probanden müssen eine Gesamtpunktzahl im Child-Pugh-Klassifizierungssystem zwischen 5 und 6 (Gruppe 1, leichte Beeinträchtigung), 7 bis 9 (Gruppe 2, mäßige Beeinträchtigung) und 10 bis 15 (Gruppe 3, schwere Beeinträchtigung) aufweisen.
5. Personen mit einer Vorgeschichte von Typ-I- oder Typ-II-Diabetes sind zulässig, sofern sie nach Ansicht des Prüfarztes eine stabile Erkrankung haben. Probanden, die eine Insulintherapie erhalten, sind zulässig, sofern sie vor der Studieneinschreibung und der Fortsetzung der Studie mindestens zwei Wochen lang eine stabile Behandlung erhalten haben.

Ausschlusskriterien:

Alle Probanden, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen:

1. Verwendung eines neuen Arzneimittels, einschließlich Multivitaminen, oder eines Prüfpräparats innerhalb von 14 Tagen vor der Arzneimittelverabreichung oder innerhalb des Fünffachen der Eliminationshalbwertszeit, je nachdem, welcher Wert länger ist, mit Ausnahme kombinierter oraler Kontrazeptiva und der gelegentlichen Verwendung von Paracetamol oder Ibuprofen innerhalb dieses Zeitraums 14 Tage und Vitamin-K-Ergänzungen und Thiamin für Personen mit Leberfunktionsstörung; jegliches Lokalanästhetikum innerhalb von 3 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments. Die derzeitige Verwendung von rezeptfreien (OTC) und verschreibungspflichtigen Medikamenten ist zulässig, muss jedoch mindestens 14 Tage lang stabil und konsistent sein vor dem Screening und während des gesamten Studienbehandlungszeitraums.
2. Positiver HIV-Screeningtest
3. QTc-Intervall berechnet nach Fridericias Formel (QTcF) größer als 480 ms beim Screening oder bei Studienbeginn
4. Vorliegen einer akuten aktiven Lebererkrankung oder akuten Leberschädigung, wie durch (1) einen abnormalen Leberfunktionstest oder (2) klinische und/oder Laborzeichen einer akuten, aktiven Hepatitis A, B und/oder C angezeigt. Probanden mit stabiler, chronische, aktive Hepatitis B oder C können aufgenommen werden, wenn der Prüfer dies für angemessen hält.

Darüber hinaus werden normale gesunde Probanden, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen:

1. Vorliegen einer klinisch bedeutsamen Krankheit, die eine Behandlung erfordert
2. Vorgeschichte von Magen-Darm-Operationen (Cholezystektomie und Appendektomie sind jedoch zulässig)
3. Vorgeschichte schwerwiegender Arzneimittel-, Nahrungsmittel- oder saisonaler Allergien
4. Gewichtsveränderung während der Vorbehandlungsphase
5. Signifikante Befunde aus der Anamnese, körperlichen oder klinischen Labortests
6. Alkoholmissbrauch
7. Koffeinaufnahme innerhalb von 72 Stunden nach der Verabreichung von Lenvatinib
8. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie innerhalb von 4 Wochen nach der Verabreichung von Lenvatinib
9. Erhalt oder Spende von Blut oder Blutprodukten innerhalb von 4 bis 8 Wochen nach der Verabreichung von Lenvatinib
10. Engagement für anstrengende Übungen
11. Unwilligkeit, die Studienanforderungen einzuhalten, oder nach Ansicht des Prüfarztes ist es unwahrscheinlich, dass die Studie abgeschlossen wird.

Darüber hinaus werden Probanden mit eingeschränkter Leberfunktion, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen:

1. Probanden, bei denen innerhalb von 2 Monaten vor dem Screening-Zeitraum eine Lebertransplantation, systemischer Lupus erythematodes oder ein Leberkoma aufgetreten sind
2. Probanden, die eine Behandlung mit Interferon oder pegyliertem Interferon innerhalb der letzten 60 Tage erhalten oder erhalten haben
3. Personen mit einer Enzephalopathie größer als Grad 2, Sepsis oder Magen-Darm-Blutungen innerhalb eines Monats vor dem Screening-Zeitraum; Ösophagusvarizen größer als Grad 2, akutes Leberversagen jeglicher Ätiologie, Vorgeschichte eines chirurgischen portosystemischen Shunts, Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Formel) und sich schnell verschlechternde Leberfunktion, die kürzlich von klinischen/medizinischen Untersuchungen angezeigt wurde. Laboranzeichen einer Leberfunktionsstörung innerhalb von 2 Monaten vor dem Screening-Zeitraum.
4. Probanden, bei denen innerhalb von 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments eine schwere akute, neu aufgetretene Erkrankung vorliegt
5. Zusätzlich zu den oben genannten Hauptausschlusskriterien für alle Probanden werden Standardausschlusskriterien für Probanden mit Leberfunktionsstörung in Phase-1-Studien verwendet. Dazu gehören das Vorliegen einer klinisch bedeutsamen Krankheit, die eine Behandlung erfordert, wenn diese Krankheit nicht mit der Hepatitis der Person zusammenhängt, Vorgeschichte von Magen-Darm-Operationen (Cholezystektomie und Appendektomie sind jedoch zulässig); Vorgeschichte schwerwiegender Arzneimittel-, Nahrungsmittel- oder saisonaler Allergien; Gewichtsveränderung während der Vorbehandlungsphase; signifikante Befunde, die sich aus der Anamnese, körperlichen oder klinischen Labortests ergaben, wenn diese Befunde nicht mit der Hepatitis, dem Alkoholmissbrauch oder der Koffeinaufnahme des Probanden innerhalb von 72 Stunden nach der Verabreichung von E7080 zusammenhängen; Teilnahme an einer anderen klinischen Studie innerhalb von 4 Wochen nach der Verabreichung von Lenvatinib; Erhalt oder Spende von Blut oder Blutprodukten innerhalb von 4 bis 8 Wochen nach der Verabreichung von Lenvatinib; Engagement bei anstrengender körperlicher Betätigung; mangelnde Bereitschaft, sich an die Studienanforderungen zu halten; oder es ist nach Meinung des Prüfarztes unwahrscheinlich, dass die Studie abgeschlossen wird.