Studie som utvärderar den biologiska aktiviteten av Guanabenz vid benmetastasering

MÅL Primärt mål: Utvärdera den biologiska effekten av guanabens på markörer för benbildning och benresorption hos patienter med solida tumörer och benmetastaser.

Sekundära mål: (1) Jämför guanabensexponering hos patienter baserat på begränsad PK-provtagning med aktivitet som observerats i tidigare prekliniska studier; (2) Bedöm säkerheten/tolerabiliteten för guanabens; och (3) utvärdera den biologiska effekten av guanabens på benmetabolismmarkörer.

Tertiärt mål: Jämför förändring i benomsättningsmarkörer (bildning, resorption och metabolism) uppnådd med guanabens med förändring i benomsättningsmarkörer med standardvård (bisfosfonat/denosumab).

STUDIEDESIGN Detta är en explorativ pilotstudie som utvärderar den biologiska effekten av benbildning av guanabenz och benresorptionsmarkörer hos patienter med solida tumörer och benmetastaser.

PROCEDURER Alla registrerade patienter kommer att få oral guanabens de första två månaderna före början av någon standardvårdsbehandling för skelettskydd. Alla patienter som studeras kommer att få systemisk standardbehandling för sin underliggande solida malignitet som bedöms nödvändigt av sin behandlande läkare. Guanabenz kommer att administreras samtidigt med all primär cancersystemisk behandling. Patienter kommer dock att avstå från benorienterad standardbehandling i 8 veckor. Studien kommer att utesluta patienter i omedelbart behov av sådan behandling. Patienter som upplever skelettrelaterade händelser under studien kommer att dras tillbaka. Att fördröja skelettbehandling med standardvård i 2 månader kommer inte att betraktas som en större avvikelse så länge som sådan behandling försenas i ett nödvändigt syfte som den behandlande läkaren anser.

Patienter med känd hypertoni och som tar antihypertensiva mediciner vid studieregistreringen kommer att vara berättigade att delta. Antihypertensiva läkemedel kommer inte att ändras som ett resultat av studieregistreringen såvida det inte anses nödvändigt av den behandlande läkaren; endast dosen av guanabens kommer att justeras.

BEHANDLING Patienterna kommer att börja ta 8 mg via munnen (PO) vid sänggåendet (HS) från och med dag 1 under en vecka. Dosen kommer att ökas till 8 mg PO två gånger om dagen (BID) (8 mg dagligen morgon (QAM) och 8 mg dagligen kvällen (QPM) för totalt 16 mg) på dag 8 (+/-3 dagar), sedan ökade till 8 mg PO QAM 16 mg PO QPM (totalt 24 mg) på dag 15 (+/- 3 dagar), ökade sedan till 16 mg PO BID (16 mg QAM och 16 mg QPM för totalt 32 mg) på dag 22. Patienterna kommer att fortsätta på sin maximalt tolererade dos (MTD) till dag 56 (+/- 3 dagar). Dosen kommer att avvänjas för patienter som får mer än 8 mg dagligen efter att ha avslutat vecka 8 när standardbehandlingen för skelettskydd börjar. Guanabenz kommer att avvänjas senast vecka 11, och patienterna kommer att fortsätta med standardvårdsbehandling med skelettskydd som bedöms nödvändigt av den behandlande läkaren.

För att säkerställa patientsäkerheten under dosupptrappning och under hela studien, kommer patienterna att tillhandahållas och läras användningen av blodtrycksmätning i hemmet (BP). Vi kommer att instruera patienterna att kontrollera sitt blodtryck 2 timmar efter varje dosökning av guanabenz och minst tre gånger i veckan. Patienterna kommer att föra en dagbok över blodtrycksresultat under dosökningsfasen. Patienterna kommer att rapportera varje hypotensiv mätning till sin forskningssköterska definierad som minst två avläsningar mindre än < 100/60 mm Hg i sittande ställning med mer än 30 minuters mellanrum.

Vid varje besök kommer blodtryck och biverkningar att bedömas. Dosökning kommer att fortsätta med guanabenz om blodtrycket >= 110/70 mm Hg och/eller tills oacceptabel toxicitet.

Guanabenz ska tas enligt anvisningarna på fastande mage. Om patienten missar en dos guanabenz kan han/hon ta den saknade dosen senast 3 timmar efter instruerad tid och sedan fortsätta som planerat.

På dag 57 (+/- 3 dagar) påbörjar alla studiepatienter avvänjningen av guanabens. Alla patienter kommer att få pågående standardvård skelettskyddsterapi (denosumab/zometa) som bestäms av den behandlande läkaren i början av avvänjningsfasen.