Étude évaluant l'activité biologique du guanabenz dans les métastases osseuses

OBJECTIFS Objectif principal : Évaluer l'effet biologique du guanabenz sur les marqueurs de la formation osseuse et de la résorption osseuse chez les patients atteints de tumeurs solides et de métastases osseuses.

Objectifs secondaires : (1) Comparer l'exposition au guanabenz chez les patients sur la base d'un échantillonnage PK limité à l'activité observée dans les études précliniques précédentes ; (2) Évaluer l'innocuité/la tolérabilité du guanabenz ; et (3) évaluer l'effet biologique du guanabenz sur les marqueurs du métabolisme osseux.

Objectif tertiaire : Comparer le changement des marqueurs de renouvellement osseux (formation, résorption et métabolisme) obtenu avec le guanabenz au changement des marqueurs de renouvellement osseux avec la norme de soins (bisphosphonate/denosumab).

CONCEPTION DE L'ÉTUDE Il s'agit d'une étude pilote exploratoire évaluant l'effet biologique des marqueurs de formation osseuse et de résorption osseuse du guanabenz chez des patients atteints de tumeurs solides et de métastases osseuses.

PROCÉDURES Tous les patients inscrits recevront du guanabenz par voie orale les deux premiers mois avant le début de toute thérapie de protection du squelette standard. Tous les patients à l'étude recevront un traitement systémique standard pour leur malignité solide sous-jacente, tel que jugé nécessaire par leur médecin traitant. Guanabenz sera administré en même temps que tout traitement systémique du cancer primaire. Cependant, les patients s'abstiendront d'appliquer le traitement standard de soins dirigés sur les os pendant 8 semaines. L'étude exclura les patients ayant un besoin immédiat d'un tel traitement. Les patients présentant des événements liés au squelette pendant l'étude seront retirés. Retarder la thérapie squelettique standard de soins pendant 2 mois ne sera pas considéré comme un écart majeur tant que cette thérapie est retardée dans un but nécessaire tel que jugé par le médecin traitant.

Les patients souffrant d'hypertension connue et prenant des médicaments antihypertenseurs au moment de l'inscription à l'étude seront éligibles pour participer. Les médicaments antihypertenseurs ne seront pas modifiés à la suite de l'inscription à l'étude, sauf si cela est jugé nécessaire par le médecin traitant ; seule la dose de guanabenz sera ajustée.

TRAITEMENT Les patients commenceront à prendre 8 mg par voie orale (PO) au coucher (HS) à partir du jour 1 pendant une semaine. La dose sera augmentée à 8 mg PO 2 fois par jour (BID) (8 mg par jour matin (QAM) et 8 mg par jour soir (QPM) pour un total de 16 mg) au jour 8 (+/-3 jours), puis augmentée à 8 mg PO QAM 16 mg PO QPM (total de 24 mg) au jour 15 (+/- 3 jours), puis augmentée à 16 mg PO BID (16 mg QAM et 16 mg QPM pour un total de 32 mg) le jour 22. Les patients continueront à prendre leur dose maximale tolérée (MTD) jusqu'au jour 56 (+/- 3 jours). La dose sera sevrée pour les patients recevant plus de 8 mg par jour après avoir terminé la semaine 8 lorsque la thérapie de protection squelettique standard commencera. Le guanabenz sera sevré d'ici la semaine 11 et les patients poursuivront la thérapie de protection squelettique standard, comme jugé nécessaire par le médecin traitant.

Pour assurer la sécurité des patients pendant l'augmentation de la dose et tout au long de l'étude, les patients recevront et apprendront à utiliser la surveillance de la pression artérielle (TA) à domicile. Nous demanderons aux patients de vérifier leur TA 2 heures après chaque escalade de dose de guanabenz et au moins trois fois par semaine. Les patients tiendront un journal des résultats de la TA pendant la phase d'escalade de dose. Les patients rapporteront toute mesure hypotensive à leur infirmière de recherche définie comme au moins deux lectures inférieures à < 100/60 mm Hg en position assise prises à plus de 30 min d'intervalle.

À chaque visite, la tension artérielle et les événements indésirables seront évalués. L'escalade de dose se poursuivra avec le guanabenz si TA >= 110/70 mm Hg et/ou jusqu'à une toxicité inacceptable.

Guanabenz doit être pris selon les instructions à jeun. Si le patient oublie une dose de guanabenz, il peut prendre la dose manquante au plus tard 3 heures après l'heure indiquée, puis continuer comme prévu.

Au jour 57 (+/- 3 jours), tous les patients de l'étude commencent le sevrage au guanabenz. Tous les patients recevront un traitement protecteur squelettique standard continu (denosumab/zometa) tel que déterminé par le médecin traitant au début de la phase de sevrage.