Studie som evaluerer den biologiske aktiviteten til Guanabenz i beinmetastase

MÅL Primært mål: Evaluere den biologiske effekten av guanabenz på markører for bendannelse og benresorpsjon hos pasienter med solide svulster og benmetastaser.

Sekundære mål: (1) Sammenlign guanabenzeksponering hos pasienter basert på begrenset PK-prøvetaking med aktivitet observert i tidligere prekliniske studier; (2) Vurder sikkerheten/toleransen til guanabenz; og (3) Evaluer den biologiske effekten av guanabenz på benmetabolismemarkører.

Tertiært mål: Sammenligne endring i benet turn-over-markører (dannelse, resorpsjon og metabolisme) oppnådd med guanabenz med endring i bein turn-over-markører med standardbehandling (bisfosfonat/denosumab).

STUDIEDESIGN Dette er en eksplorativ pilotstudie som evaluerer den biologiske effekten av guanabenz-beindannelse og benresorpsjonsmarkører hos pasienter med solide svulster og benmetastaser.

PROSEDYRER Alle registrerte pasienter vil motta oral guanabenz de to første månedene før oppstart av standardbehandling for skjelettbeskyttende behandling. Alle pasienter på studie vil motta standardbehandling systemisk behandling for deres underliggende solide malignitet som anses nødvendig av deres behandlende lege. Guanabenz vil bli administrert samtidig med all primær systemisk kreftbehandling. Pasienter vil imidlertid holde tilbake standardbehandling med beinrettet behandling i 8 uker. Studien vil ekskludere pasienter med umiddelbar behov for slik behandling. Pasienter som opplever skjelettrelaterte hendelser under studien, vil bli trukket tilbake. Utsettelse av standardbehandling skjelettbehandling i 2 måneder vil ikke anses som et stort avvik så lenge slik behandling utsettes for et nødvendig formål som vurderes av behandlende lege.

Pasienter med kjent hypertensjon og på antihypertensive medisiner ved studieregistrering vil være kvalifisert til å delta. Antihypertensive medisiner vil ikke bli endret som følge av studieregistrering med mindre det anses nødvendig av behandlende lege; kun dosen av guanabenz vil bli justert.

BEHANDLING Pasienter vil begynne å ta 8 mg gjennom munnen (PO) ved sengetid (HS) fra dag 1 i en uke. Dosen vil økes til 8 mg PO to ganger daglig (BID) (8 mg daglig morgen (QAM) og 8 mg daglig kveld (QPM) for totalt 16 mg) på dag 8 (+/-3 dager), deretter økt til 8 mg PO QAM 16 mg PO QPM (totalt 24 mg) på dag 15 (+/- 3 dager), deretter økt til 16 mg PO BID (16 mg QAM og 16 mg QPM for totalt 32 mg) på dag 22. Pasientene vil fortsette med maksimal tolerert dose (MTD) til dag 56 (+/- 3 dager). Dosen vil avvennes for pasienter som får mer enn 8 mg daglig etter å ha fullført uke 8 når standardbehandlingen for skjelettbeskyttende behandling starter. Guanabenz vil avvennes innen uke 11, og pasienter vil fortsette standardbehandling med skjelettbeskyttende behandling som anses nødvendig av den behandlende legen.

For å sikre pasientsikkerheten under doseeskalering og gjennom hele studien, vil pasienter bli gitt og undervist i bruk av hjemmeblodtrykksovervåking (BP). Vi vil instruere pasientene til å sjekke blodtrykket 2 timer etter hver doseeskalering av guanabenz og minst tre ganger i uken. Pasienter vil føre en dagbok over blodtrykksresultater under doseeskaleringsfasen. Pasienter vil rapportere enhver hypotensiv måling til sin forskningssykepleier definert som minst to målinger mindre enn < 100/60 mm Hg i sittende stilling tatt med mer enn 30 minutters mellomrom.

Ved hvert besøk vil blodtrykk og uønskede hendelser bli vurdert. Doseeskalering vil fortsette med guanabenz hvis BP >= 110/70 mm Hg og/eller inntil uakseptabel toksisitet.

Guanabenz bør tas som anvist på tom mage. Hvis pasienten glemmer en dose guanabenz, kan han/hun ta den manglende dosen senest 3 timer etter instruert tid og deretter fortsette som planlagt.

På dag 57 (+/- 3 dager) starter alle studiepasienter med guanabenzavvenning. Alle pasienter vil motta pågående standardbehandling for skjelettbeskyttende behandling (denosumab/zometa) som bestemt av den behandlende legen ved begynnelsen av avvenningsfasen.