Studio che valuta l'attività biologica del guanabenz nelle metastasi ossee

OBIETTIVI Obiettivo primario: valutare l'effetto biologico del guanabenz sui marcatori della formazione ossea e del riassorbimento osseo in pazienti con tumori solidi e metastasi ossee.

Obiettivi secondari: (1) Confrontare l'esposizione al guanabenz nei pazienti sulla base di un campionamento PK limitato all'attività osservata in precedenti studi preclinici; (2) valutare la sicurezza/tollerabilità del guanabenz; e (3) valutare l'effetto biologico del guanabenz sui marcatori del metabolismo osseo.

Obiettivo terziario: confrontare il cambiamento nei marcatori del turn over osseo (formazione, riassorbimento e metabolismo) ottenuto con guanabenz con il cambiamento nei marker del turn over osseo con lo standard di cura (bifosfonato/denosumab).

DISEGNO DELLO STUDIO Questo è uno studio pilota esplorativo che valuta l'effetto biologico della formazione ossea di guanabenz e dei marcatori di riassorbimento osseo in pazienti con tumori solidi e metastasi ossee.

PROCEDURE Tutti i pazienti registrati riceveranno guanabenz orale i primi due mesi prima dell'inizio di qualsiasi terapia protettiva scheletrica standard di cura. Tutti i pazienti in studio riceveranno un trattamento sistemico standard di cura per il loro tumore maligno solido sottostante, come ritenuto necessario dal loro medico curante. Guanabenz verrà somministrato in concomitanza con qualsiasi trattamento sistemico del cancro primario. Tuttavia, i pazienti sospenderanno la terapia diretta ossea standard per 8 settimane. Lo studio escluderà i pazienti che necessitano immediatamente di tale trattamento. I pazienti che manifestano eventi correlati all'apparato scheletrico durante lo studio verranno ritirati. Ritardare la terapia scheletrica standard di cura per 2 mesi non sarà considerata una deviazione maggiore fintanto che tale terapia viene ritardata per uno scopo necessario, come ritenuto dal medico curante.

Saranno idonei a partecipare i pazienti con ipertensione nota e che assumono farmaci antipertensivi al momento dell'arruolamento nello studio. I farmaci antipertensivi non verranno modificati a seguito dell'arruolamento nello studio a meno che non sia ritenuto necessario dal medico curante; verrà aggiustata solo la dose di guanabenz.

TRATTAMENTO I pazienti inizieranno a prendere 8 mg per via orale (PO) prima di coricarsi (HS) a partire dal giorno 1 per una settimana. La dose verrà aumentata a 8 mg PO due volte al giorno (BID) (8 mg al giorno al mattino (QAM) e 8 mg al giorno alla sera (QPM) per un totale di 16 mg) il giorno 8 (+/-3 giorni), quindi aumentato a 8 mg PO QAM 16 mg PO QPM (totale di 24 mg) il giorno 15 (+/- 3 giorni), quindi aumentato a 16 mg PO BID (16 mg QAM e 16 mg QPM per un totale di 32 mg) il giorno 22. I pazienti continueranno con la dose massima tollerata (MTD) fino al giorno 56 (+/- 3 giorni). La dose sarà svezzata per i pazienti che ricevono più di 8 mg al giorno dopo aver completato la settimana 8, quando inizia la terapia protettiva scheletrica standard. Guanabenz verrà interrotto entro la settimana 11 e i pazienti continueranno la terapia protettiva scheletrica standard come ritenuto necessario dal medico curante.

Per garantire la sicurezza del paziente durante l'aumento della dose e durante lo studio, ai pazienti verrà fornito e insegnato l'uso del monitoraggio della pressione sanguigna (BP) domiciliare. Istruiremo i pazienti a controllare la loro pressione arteriosa 2 ore dopo ogni aumento della dose di guanabenz e almeno tre volte alla settimana. I pazienti manterranno un diario dei risultati della PA durante la fase di aumento della dose. I pazienti riferiranno qualsiasi misurazione ipotensiva al proprio infermiere ricercatore definita come almeno due letture inferiori a <100/60 mm Hg in posizione seduta prese a più di 30 minuti di distanza.

Ad ogni visita verranno valutati la pressione arteriosa e gli eventi avversi. L'escalation della dose continuerà con guanabenz se BP >= 110/70 mm Hg e/o fino a tossicità inaccettabile.

Guanabenz deve essere assunto secondo le istruzioni a stomaco vuoto. Se il paziente dimentica una dose di guanabenz, può assumere la dose mancante entro e non oltre 3 ore dopo l'orario indicato e poi continuare come programmato.

Il giorno 57 (+/- 3 giorni), tutti i pazienti dello studio iniziano lo svezzamento con guanabenz. Tutti i pazienti riceveranno una terapia protettiva scheletrica standard di cura continua (denosumab/zometa) come determinato dal medico curante all'inizio della fase di svezzamento.