Studie ter evaluatie van de biologische activiteit van Guanabenz bij botmetastase

DOELSTELLINGEN Primaire doelstelling: Evalueer het biologische effect van guanabenz op markers van botvorming en botresorptie bij patiënten met solide tumoren en botmetastasen.

Secundaire doelstellingen: (1) Blootstelling aan guanabenz bij patiënten vergelijken op basis van beperkte PK-sampling met activiteit waargenomen in eerdere preklinische onderzoeken; (2) Beoordeel de veiligheid/verdraagbaarheid van guanabenz; en (3) Evalueer het biologische effect van guanabenz op merkers van het botmetabolisme.

Tertiaire doelstelling: Vergelijk de verandering in markers voor botomzetting (vorming, resorptie en metabolisme) bereikt met guanabenz om verandering in markers voor botomzetting te vergelijken met de standaardbehandeling (bisfosfonaat/denosumab).

ONDERZOEKSOPZET Dit is een verkennend pilootonderzoek ter evaluatie van het biologische effect van guanabenz-botvorming en botresorptiemarkers bij patiënten met solide tumoren en botmetastasen.

PROCEDURES Alle geregistreerde patiënten zullen orale guanabenz krijgen gedurende de eerste twee maanden voorafgaand aan de start van een standaardbehandeling voor skeletbeschermende therapie. Alle patiënten die in studie zijn, zullen een systemische standaardbehandeling krijgen voor hun onderliggende solide maligniteit, zoals noodzakelijk geacht door hun behandelend arts. Guanabenz zal gelijktijdig met elke primaire systemische behandeling van kanker worden toegediend. Patiënten zullen echter gedurende 8 weken de standaardbehandeling van botgerichte therapie achterwege laten. De studie zal patiënten uitsluiten die een dergelijke behandeling onmiddellijk nodig hebben. Patiënten die tijdens de studie skeletgerelateerde voorvallen ervaren, zullen worden teruggetrokken. Het uitstellen van de standaardbehandeling van skeletale therapie gedurende 2 maanden zal niet als een grote afwijking worden beschouwd, zolang dergelijke therapie wordt uitgesteld voor een noodzakelijk doel zoals beoordeeld door de behandelend arts.

Patiënten met bekende hypertensie en op antihypertensiva bij inschrijving in de studie komen in aanmerking voor deelname. Antihypertensiva zullen niet worden gewijzigd als gevolg van inschrijving voor het onderzoek, tenzij dit noodzakelijk wordt geacht door de behandelend arts; alleen de dosis guanabenz wordt aangepast.

BEHANDELING Patiënten beginnen met het innemen van 8 mg via de mond (PO) voor het slapen gaan (HS) vanaf dag 1 gedurende een week. De dosis wordt verhoogd tot 8 mg oraal tweemaal daags (BID) (8 mg dagelijks 's morgens (QAM) en 8 mg dagelijks 's avonds (QPM) voor een totaal van 16 mg) op dag 8 (+/-3 dagen), daarna verhoogd tot 8 mg PO QAM 16 mg PO QPM (totaal 24 mg) op dag 15 (+/- 3 dagen), vervolgens verhoogd tot 16 mg PO BID (16 mg QAM en 16 mg QPM voor een totaal van 32 mg) op dag 22. Patiënten gaan door met hun maximaal getolereerde dosis (MTD) tot dag 56 (+/- 3 dagen). De dosis wordt afgeschaft voor patiënten die meer dan 8 mg per dag krijgen na voltooiing van week 8, wanneer de standaardbehandeling voor skeletbeschermende therapie begint. Guanabenz zal in week 11 worden afgebouwd en patiënten zullen de standaardbehandeling voor skeletbeschermende therapie voortzetten, zoals noodzakelijk geacht door de behandelend arts.

Om de veiligheid van de patiënt tijdens de dosisescalatie en gedurende het hele onderzoek te waarborgen, zullen patiënten worden voorzien van en geleerd hoe ze hun bloeddruk thuis kunnen meten. We zullen patiënten instrueren om hun bloeddruk 2 uur na elke verhoging van de dosis guanabenz en minstens drie keer per week te controleren. Patiënten houden een dagboek bij van BP-resultaten tijdens de dosisescalatiefase. Patiënten zullen elke hypotensieve meting aan hun onderzoeksverpleegkundige rapporteren, gedefinieerd als ten minste twee metingen van minder dan < 100/60 mm Hg in zittende positie met meer dan 30 minuten tussenpozen.

Bij elk bezoek worden de bloeddruk en bijwerkingen beoordeeld. Dosisescalatie zal doorgaan met guanabenz als BP >= 110/70 mm Hg en/of tot onaanvaardbare toxiciteit.

Guanabenz moet volgens de instructies op een lege maag worden ingenomen. Als de patiënt een dosis guanabenz heeft overgeslagen, kan hij/zij de ontbrekende dosis uiterlijk 3 uur na het aangegeven tijdstip innemen en vervolgens doorgaan zoals gepland.

Op dag 57 (+/- 3 dagen) beginnen alle studiepatiënten met het spenen van guanabenz. Alle patiënten krijgen doorlopende standaardbehandeling voor skeletbeschermende therapie (denosumab/zometa), zoals bepaald door de behandelend arts aan het begin van de ontwenningsfase.