Studie hodnotící biologickou aktivitu guanabenzu v kostních metastázách

CÍLE Primární cíl: Zhodnotit biologický účinek guanabenzu na markery kostní formace a kostní resorpce u pacientů se solidními nádory a kostními metastázami.

Sekundární cíle: (1) Porovnat expozici guanabenzu u pacientů na základě omezeného odběru PK s aktivitou pozorovanou v předchozích preklinických studiích; (2) Posoudit bezpečnost/snášenlivost guanabenzu; a (3) Vyhodnoťte biologický účinek guanabenzu na markery kostního metabolismu.

Terciární cíl: Porovnat změny markerů kostního obratu (tvorba, resorpce a metabolismus) dosažené s guanabenzem se změnami markerů kostního obratu při standardní péči (bisfosfonát/denosumab).

NÁVRH STUDIE Toto je explorativní pilotní studie hodnotící biologický účinek markerů tvorby kosti a kostní resorpce guanabenzu u pacientů se solidními nádory a kostními metastázami.

POSTUPY Všichni registrovaní pacienti dostanou perorální guanabenz první dva měsíce před zahájením jakékoli standardní péče kosterní ochranné terapie. Všem pacientům ve studii bude poskytnuta standardní systémová léčba jejich základní solidní malignity, jak to jejich ošetřující lékař bude považovat za nezbytné. Guanabenz bude podáván současně s jakoukoli primární systémovou léčbou rakoviny. Pacienti však vynechají standardní léčbu zaměřenou na kosti po dobu 8 týdnů. Studie vyloučí pacienty, kteří takovou léčbu bezprostředně potřebují. Pacienti, u kterých se během studie objeví příhody související s kostrou, budou vyřazeny. Odložení standardní péče kosterní terapie o 2 měsíce nebude považováno za velkou odchylku, pokud je taková terapie odložena z nezbytného důvodu, jak to považuje ošetřující lékař.

Pacienti se známou hypertenzí a užívající antihypertenzní léky při zařazení do studie budou způsobilí k účasti. Antihypertenzní léky nebudou v důsledku zařazení do studie měněny, pokud to ošetřující lékař nebude považovat za nutné; pouze se upraví dávka guanabenzu.

LÉČBA Pacienti začnou užívat 8 mg ústy (PO) před spaním (HS) počínaje dnem 1 po dobu jednoho týdne. Dávka bude zvýšena na 8 mg PO dvakrát denně (BID) (8 mg denně ráno (QAM) a 8 mg denně večer (QPM) na celkovou dávku 16 mg) v den 8 (+/-3 dny), poté zvýšena na 8 mg PO QAM 16 mg PO QPM (celkem 24 mg) v den 15 (+/- 3 dny), poté zvýšena na 16 mg PO BID (16 mg QAM a 16 mg QPM na celkem 32 mg) dne den 22. Pacienti budou pokračovat ve své maximální tolerované dávce (MTD) až do dne 56 (+/- 3 dny). Dávka bude vysazena u pacientů, kteří dostávají více než 8 mg denně po dokončení 8. týdne, kdy začíná standardní péče kosterní ochranná terapie. Guanabenz bude vysazen do 11. týdne a pacienti budou pokračovat ve standardní péči kosterní ochranné terapie, jak to ošetřující lékař považuje za nezbytné.

Aby byla zajištěna bezpečnost pacientů během zvyšování dávky a během studie, bude pacientům poskytnuto a poučeno o používání domácího monitorování krevního tlaku (BP). Instruujeme pacienty, aby si kontrolovali TK 2 hodiny po každé eskalaci dávky guanabenzu a alespoň třikrát týdně. Během fáze eskalace dávky budou pacienti vést deník výsledků TK. Pacienti oznámí každé měření hypotenze své výzkumné sestře definované jako alespoň dvě naměřené hodnoty nižší než < 100/60 mm Hg v sedě provedené s odstupem delším než 30 minut.

Při každé návštěvě bude hodnocen krevní tlak a nežádoucí účinky. Eskalace dávky bude pokračovat s guanabenzem, pokud TK >= 110/70 mm Hg a/nebo dokud nedojde k nepřijatelné toxicitě.

Guanabenz by měl být užíván podle pokynů na prázdný žaludek. Pokud pacient vynechá dávku guanabenzu, může si chybějící dávku užít nejpozději do 3 hodin po určené době a poté pokračovat podle plánu.

V den 57 (+/- 3 dny) začali všichni pacienti ve studii s odstavením guanabenzu. Všichni pacienti budou dostávat průběžnou standardní péči kosterní ochranné terapie (denosumab/zometa), kterou určí ošetřující lékař na začátku fáze odvykání.