Studie zur Bewertung der biologischen Aktivität von Guanabenz bei Knochenmetastasen

ZIELE Hauptziel: Bewertung der biologischen Wirkung von Guanabenz auf Marker der Knochenbildung und Knochenresorption bei Patienten mit soliden Tumoren und Knochenmetastasen.

Sekundäre Ziele: (1) Vergleich der Guanabenz-Exposition bei Patienten basierend auf einer begrenzten PK-Probenahme mit der Aktivität, die in früheren präklinischen Studien beobachtet wurde; (2) Bewertung der Sicherheit/Verträglichkeit von Guanabenz; und (3) Bewertung der biologischen Wirkung von Guanabenz auf Knochenstoffwechselmarker.

Tertiäres Ziel: Vergleich der mit Guanabenz erzielten Veränderung der Knochenumsatzmarker (Bildung, Resorption und Stoffwechsel) mit der Veränderung der Knochenumsatzmarker bei Standardbehandlung (Bisphosphonat/Denosumab).

STUDIENDESIGN Hierbei handelt es sich um eine explorative Pilotstudie zur Bewertung der biologischen Wirkung von Guanabenz-Knochenbildungs- und Knochenresorptionsmarkern bei Patienten mit soliden Tumoren und Knochenmetastasen.

VERFAHREN Alle registrierten Patienten erhalten in den ersten zwei Monaten vor Beginn einer skelettschützenden Standardtherapie orales Guanabenz. Alle Patienten in der Studie erhalten eine systemische Standardbehandlung für ihre zugrunde liegende solide bösartige Erkrankung, die von ihrem behandelnden Arzt als notwendig erachtet wird. Guanabenz wird gleichzeitig mit einer systemischen Behandlung primärer Krebserkrankungen verabreicht. Die Patienten werden jedoch 8 Wochen lang auf die knochengerichtete Standardtherapie verzichten. Von der Studie werden Patienten ausgeschlossen, die eine solche Behandlung unmittelbar benötigen. Patienten, bei denen während der Studie skelettbezogene Ereignisse auftreten, werden aus der Studie ausgeschlossen. Eine Verzögerung der Standardbehandlung der Skeletttherapie um zwei Monate wird nicht als wesentliche Abweichung angesehen, solange die Therapie aus einem vom behandelnden Arzt als notwendig erachteten Zweck hinausgezögert wird.

Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit bekannter Hypertonie, die bei Studieneinschluss blutdrucksenkende Medikamente einnehmen. Blutdrucksenkende Medikamente werden aufgrund der Studieneinschreibung nicht geändert, es sei denn, der behandelnde Arzt hält dies für notwendig; Lediglich die Guanabenz-Dosis wird angepasst.

BEHANDLUNG: Die Patienten beginnen mit der oralen Einnahme (PO) von 8 mg zur Schlafenszeit (HS) ab Tag 1 für eine Woche. Die Dosis wird dann am 8. Tag (+/-3 Tage) auf 8 mg PO zweimal täglich (BID) (8 mg täglich morgens (QAM) und 8 mg täglich abends (QPM) für insgesamt 16 mg) erhöht am Tag 15 (+/- 3 Tage) auf 8 mg PO QAM und 16 mg PO QPM (insgesamt 24 mg) erhöht, dann auf 16 mg PO BID (16 mg QAM und 16 mg QPM für insgesamt 32 mg) erhöht Tag 22. Die Patienten erhalten ihre maximal verträgliche Dosis (MTD) bis zum 56. Tag (+/- 3 Tage). Bei Patienten, die mehr als 8 mg täglich erhalten, wird die Dosis nach Abschluss der 8. Woche, wenn die standardmäßige Skelettschutztherapie beginnt, entwöhnt. Guanabenz wird bis zur 11. Woche abgesetzt und die Patienten werden mit der standardmäßigen Skelettschutztherapie fortfahren, wenn der behandelnde Arzt dies für notwendig erachtet.

Um die Patientensicherheit während der Dosiserhöhung und während der gesamten Studie zu gewährleisten, wird den Patienten die Verwendung einer häuslichen Blutdrucküberwachung (Blutdrucküberwachung) vermittelt und beigebracht. Wir werden die Patienten anweisen, ihren Blutdruck zwei Stunden nach jeder Erhöhung der Guanabenz-Dosis und mindestens dreimal wöchentlich zu überprüfen. Die Patienten führen während der Dosissteigerungsphase ein Tagebuch mit den Blutdruckergebnissen. Die Patienten melden jede blutdrucksenkende Messung ihrer Forschungskrankenschwester, definiert als mindestens zwei Messwerte unter < 100/60 mm Hg in sitzender Position, gemessen im Abstand von mehr als 30 Minuten.

Bei jedem Besuch werden der Blutdruck und unerwünschte Ereignisse beurteilt. Die Dosissteigerung mit Guanabenz wird fortgesetzt, wenn der Blutdruck >= 110/70 mm Hg und/oder bis eine inakzeptable Toxizität auftritt.

Guanabenz sollte wie angegeben auf nüchternen Magen eingenommen werden. Wenn der Patient eine Guanabenz-Dosis versäumt, kann er die fehlende Dosis spätestens 3 Stunden nach der vorgeschriebenen Zeit einnehmen und dann wie geplant fortfahren.

Am Tag 57 (+/- 3 Tage) beginnen alle Studienpatienten mit der Guanabenz-Entwöhnung. Alle Patienten erhalten eine fortlaufende Standardtherapie zum Schutz des Skeletts (Denosumab/Zometa), wie vom behandelnden Arzt zu Beginn der Entwöhnungsphase festgelegt.