Badanie oceniające aktywność biologiczną guanabenzu w przerzutach do kości

CELE Cel główny: Ocena biologicznego wpływu guanabenzu na markery tworzenia kości i resorpcji kości u pacjentów z guzami litymi i przerzutami do kości.

Cele drugorzędne: (1) Porównanie narażenia na guanabenz u pacjentów w oparciu o ograniczone pobieranie próbek PK z aktywnością obserwowaną w poprzednich badaniach przedklinicznych; (2) ocenić bezpieczeństwo/tolerancję guanabenzu; oraz (3) Ocena biologicznego wpływu guanabenzu na markery metabolizmu kości.

Cel trzeciorzędny: Porównanie zmiany markerów obrotu kostnego (tworzenie, resorpcja i metabolizm) uzyskanej po zastosowaniu guanabenzu ze zmianą markerów obrotu kostnego przy standardowym leczeniu (bisfosfonian/denosumab).

PROJEKT BADANIA Jest to eksploracyjne badanie pilotażowe oceniające efekt biologiczny markerów tworzenia kości guanabenzu i resorpcji kości u pacjentów z guzami litymi i przerzutami do kości.

PROCEDURY Wszyscy zarejestrowani pacjenci otrzymają doustnie guanabenz przez pierwsze dwa miesiące przed rozpoczęciem jakiejkolwiek standardowej terapii ochronnej układu kostnego. Wszyscy pacjenci biorący udział w badaniu otrzymają standardowe leczenie ogólnoustrojowe z powodu leżącego u nich litego nowotworu złośliwego, zgodnie z zaleceniami lekarza prowadzącego. Guanabenz będzie podawany jednocześnie z jakimkolwiek podstawowym leczeniem ogólnoustrojowym raka. Jednak pacjenci wstrzymają standardową terapię ukierunkowaną na kości na 8 tygodni. Z badania zostaną wykluczeni pacjenci wymagający natychmiastowego takiego leczenia. Pacjenci, u których podczas badania wystąpią zdarzenia związane z układem kostnym, zostaną wycofani. Opóźnienie standardowej terapii kośćca o 2 miesiące nie będzie uważane za duże odstępstwo, o ile taka terapia jest opóźniona w niezbędnym celu, uznanym przez lekarza prowadzącego.

Pacjenci ze stwierdzonym nadciśnieniem i przyjmujący leki przeciwnadciśnieniowe w chwili włączenia do badania będą kwalifikować się do udziału. Leki przeciwnadciśnieniowe nie zostaną zmienione w wyniku włączenia do badania, chyba że lekarz prowadzący uzna to za konieczne; dostosowana zostanie tylko dawka guanabenzu.

LECZENIE Pacjenci rozpoczną przyjmowanie 8 mg doustnie (PO) przed snem (HS) począwszy od pierwszego dnia przez jeden tydzień. Dawka zostanie zwiększona do 8 mg doustnie dwa razy na dobę (2 razy na dobę) (8 mg na dobę rano (QAM) i 8 mg na dobę wieczorem (QPM), łącznie 16 mg) w dniu 8 (+/- 3 dni), a następnie zwiększona do 8 mg PO QAM 16 mg PO QPM (łącznie 24 mg) w dniu 15 (+/- 3 dni), następnie zwiększona do 16 mg PO BID (16 mg QAM i 16 mg QPM w sumie 32 mg) dzień 22. Pacjenci będą kontynuować przyjmowanie maksymalnej tolerowanej dawki (MTD) do dnia 56 (+/- 3 dni). Dawka zostanie odstawiona u pacjentów otrzymujących więcej niż 8 mg na dobę po ukończeniu 8. tygodnia, kiedy rozpocznie się standardowa terapia chroniąca układ kostny. Guanabenz zostanie odstawiony od piersi do 11. tygodnia, a pacjenci będą kontynuować standardową terapię chroniącą układ kostny, jeśli lekarz prowadzący uzna to za konieczne.

Aby zapewnić bezpieczeństwo pacjentów podczas zwiększania dawki i przez cały czas trwania badania, pacjenci otrzymają i nauczą korzystania z domowego monitorowania ciśnienia krwi (BP). Poinstruujemy pacjentów, aby sprawdzali swoje ciśnienie krwi 2 godziny po każdym zwiększeniu dawki guanabenzu i co najmniej trzy razy w tygodniu. Pacjenci będą prowadzić dziennik wyników BP podczas fazy zwiększania dawki. Pacjenci będą zgłaszać pielęgniarce prowadzącej badania każdy pomiar niedociśnienia, zdefiniowany jako co najmniej dwa odczyty poniżej < 100/60 mm Hg w pozycji siedzącej wykonane w odstępie ponad 30 minut.

Podczas każdej wizyty oceniane będzie ciśnienie krwi i zdarzenia niepożądane. Zwiększanie dawki będzie kontynuowane w przypadku guanabenzu, jeśli BP >= 110/70 mm Hg i/lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

Guanabenz należy przyjmować zgodnie z instrukcją na pusty żołądek. Jeśli pacjent pominie dawkę guanabenzu, może przyjąć brakującą dawkę nie później niż 3 godziny po wyznaczonym czasie, a następnie kontynuować zgodnie z planem.

W dniu 57 (+/- 3 dni) wszyscy badani pacjenci rozpoczynają odstawienie guanabenzu. Wszyscy pacjenci będą stale otrzymywać standardową terapię chroniącą układ kostny (denosumab/zometa), zgodnie z ustaleniami lekarza prowadzącego na początku fazy odstawiania od piersi.