Estudo Avaliando a Atividade Biológica do Guanabenz em Metástase Óssea

OBJETIVOS Objetivo primário: Avaliar o efeito biológico do guanabenz sobre marcadores de formação e reabsorção óssea em pacientes com tumores sólidos e metástases ósseas.

Objetivos Secundários: (1) Comparar a exposição ao guanabenz em pacientes com base em amostragem farmacocinética limitada à atividade observada em estudos pré-clínicos anteriores; (2) Avaliar a segurança/tolerabilidade do guanabenz; e (3) Avaliar o efeito biológico do guanabenz nos marcadores do metabolismo ósseo.

Objetivo terciário: Comparar a alteração nos marcadores de renovação óssea (formação, reabsorção e metabolismo) obtida com guanabenz com a alteração nos marcadores de renovação óssea com tratamento padrão (bifosfonato/denosumabe).

DESENHO DO ESTUDO Este é um estudo piloto exploratório avaliando o efeito biológico da formação óssea guanabenz e marcadores de reabsorção óssea em pacientes com tumores sólidos e metástase óssea.

PROCEDIMENTOS Todos os pacientes registrados receberão guanabenz oral nos primeiros dois meses antes do início de qualquer terapia de proteção esquelética padrão. Todos os pacientes no estudo receberão tratamento sistêmico padrão para sua malignidade sólida subjacente, conforme considerado necessário por seu médico assistente. Guanabenz será administrado concomitantemente com qualquer tratamento sistêmico de câncer primário. No entanto, os pacientes irão suspender a terapia dirigida ao osso por 8 semanas. O estudo excluirá pacientes com necessidade imediata de tal tratamento. Os pacientes que apresentarem eventos relacionados ao esqueleto durante o estudo serão retirados. Atrasar a terapia esquelética padrão de tratamento por 2 meses não será considerado um desvio importante, desde que tal terapia seja adiada para um propósito necessário, conforme considerado pelo médico assistente.

Pacientes com hipertensão conhecida e em uso de medicamentos anti-hipertensivos no momento da inscrição no estudo serão elegíveis para participar. Os medicamentos anti-hipertensivos não serão alterados como resultado da inscrição no estudo, a menos que seja considerado necessário pelo médico assistente; apenas a dose de guanabenz será ajustada.

TRATAMENTO Os pacientes começarão a tomar 8 mg por via oral (PO) na hora de dormir (HS) a partir do dia 1 por uma semana. A dose será aumentada para 8 mg PO duas vezes ao dia (BID) (8 mg diariamente pela manhã (QAM) e 8 mg diariamente à noite (QPM) para um total de 16 mg) no dia 8 (+/-3 dias), então aumentou para 8 mg PO QAM 16 mg PO QPM (total de 24 mg) no dia 15 (+/- 3 dias), depois aumentou para 16 mg PO BID (16 mg QAM e 16 mg QPM para um total de 32 mg) em dia 22. Os pacientes continuarão com sua dose máxima tolerada (MTD) até o dia 56 (+/- 3 dias). A dose será diminuída para pacientes que recebem mais de 8 mg diariamente após completar a semana 8, quando o padrão de cuidado da terapia de proteção esquelética começa. Guanabenz será desmamado na semana 11, e os pacientes continuarão com a terapia de proteção esquelética padrão, conforme considerado necessário pelo médico assistente.

Para garantir a segurança do paciente durante o aumento da dose e ao longo do estudo, os pacientes receberão e serão ensinados a usar o monitoramento doméstico da pressão arterial (PA). Instruímos os pacientes a verificarem a PA 2 horas após cada escalonamento da dose de guanabenz e pelo menos três vezes por semana. Os pacientes manterão um diário dos resultados da PA durante a fase de escalonamento da dose. Os pacientes relatarão qualquer medida de hipotensão à sua enfermeira pesquisadora, definida como pelo menos duas leituras menores que < 100/60 mm Hg na posição sentada, com intervalo de mais de 30 minutos.

Em cada visita, a pressão arterial e os eventos adversos serão avaliados. O escalonamento da dose continuará com guanabenz se PA >= 110/70 mm Hg e/ou até toxicidade inaceitável.

Guanabenz deve ser tomado conforme as instruções com o estômago vazio. Se o paciente perder uma dose de guanabenz, ele/ela pode tomar a dose perdida até 3 horas após o horário instruído e continuar conforme programado.

No dia 57 (+/- 3 dias), todos os pacientes do estudo iniciam o desmame do guanabenz. Todos os pacientes receberão terapia de proteção esquelética padrão contínua (denosumabe/zometa), conforme determinado pelo médico assistente no início da fase de desmame.