Undersøgelse, der evaluerer den biologiske aktivitet af Guanabenz i knoglemetastase

MÅL Primært mål: Evaluere den biologiske effekt af guanabenz på markører for knogledannelse og knogleresorption hos patienter med solide tumorer og knoglemetastaser.

Sekundære mål: (1) Sammenlign guanabenzeksponering hos patienter baseret på begrænset PK-prøvetagning med aktivitet observeret i tidligere prækliniske undersøgelser; (2) Vurder sikkerheden/tolerabiliteten af ​​guanabenz; og (3) Evaluer den biologiske effekt af guanabenz på knoglemetabolismemarkører.

Tertiært mål: Sammenligne ændring i knogleturn-over-markører (dannelse, resorption og metabolisme) opnået med guanabenz med ændring i knogleturn-over-markører med standardbehandling (bisphosphonat/denosumab).

STUDIEDESIGN Dette er et eksplorativt pilotstudie, der evaluerer den biologiske effekt af guanabenz-knogledannelse og knogleresorptionsmarkører hos patienter med solide tumorer og knoglemetastaser.

PROCEDURER Alle registrerede patienter vil modtage oral guanabenz de første to måneder forud for påbegyndelse af enhver standardbehandling af skeletbeskyttende behandling. Alle patienter i undersøgelsen vil modtage systemisk standardbehandling for deres underliggende solide malignitet, som det skønnes nødvendigt af deres behandlende læge. Guanabenz vil blive administreret samtidig med enhver primær systemisk behandling af cancer. Patienter vil dog tilbageholde standardbehandling med knoglestyret behandling i 8 uger. Undersøgelsen vil udelukke patienter med øjeblikkeligt behov for en sådan behandling. Patienter, der oplever skeletrelaterede hændelser under undersøgelsen, vil blive trukket tilbage. Udsættelse af standardbehandling af skeletterapi i 2 måneder vil ikke blive betragtet som en større afvigelse, så længe en sådan behandling udsættes til et nødvendigt formål, som vurderes af den behandlende læge.

Patienter med kendt hypertension og på antihypertensiv medicin ved studieindskrivning vil være berettiget til at deltage. Antihypertensiv medicin vil ikke blive ændret som følge af tilmelding til studiet, medmindre det skønnes nødvendigt af den behandlende læge; kun dosis af guanabenz vil blive justeret.

BEHANDLING Patienter vil begynde at tage 8 mg gennem munden (PO) ved sengetid (HS) fra dag 1 i en uge. Dosis øges til 8 mg PO to gange dagligt (BID) (8 mg dagligt morgen (QAM) og 8 mg dagligt aften (QPM) i alt 16 mg) på dag 8 (+/-3 dage), derefter øget til 8 mg PO QAM 16 mg PO QPM (i alt 24 mg) på dag 15 (+/- 3 dage), derefter øget til 16 mg PO BID (16 mg QAM og 16 mg QPM i alt 32 mg) på dag 22. Patienterne vil fortsætte med deres maksimalt tolererede dosis (MTD) indtil dag 56 (+/- 3 dage). Dosis vil blive fravænnet for patienter, der får mere end 8 mg dagligt efter at have afsluttet uge 8, når standardbehandlingen af ​​skeletbeskyttende behandling begynder. Guanabenz vil blive vænnet fra i uge 11, og patienterne vil fortsætte med standardbehandling af skeletbeskyttelse, som den behandlende læge skønner nødvendigt.

For at sikre patientsikkerheden under dosiseskalering og under hele undersøgelsen, vil patienterne blive stillet til rådighed og undervist i brugen af ​​hjemmeblodtryksmonitorering (BP). Vi vil instruere patienterne i at kontrollere deres blodtryk 2 timer efter hver dosiseskalering af guanabenz og mindst tre gange om ugen. Patienterne vil føre en dagbog over blodtryksresultater under dosiseskaleringsfasen. Patienter vil rapportere enhver hypotensiv måling til deres forskningssygeplejerske defineret som mindst to aflæsninger mindre end < 100/60 mm Hg i siddende stilling taget med mere end 30 minutters mellemrum.

Ved hvert besøg vil blodtryk og bivirkninger blive vurderet. Dosiseskalering vil fortsætte med guanabenz, hvis BP >= 110/70 mm Hg og/eller indtil uacceptabel toksicitet.

Guanabenz skal tages som anvist på tom mave. Hvis patienten glemmer en dosis guanabenz, kan han/hun tage den manglende dosis senest 3 timer efter anvist tidspunkt og derefter fortsætte som planlagt.

På dag 57 (+/- 3 dage) starter alle undersøgelsespatienter med guanabenz-fravænning. Alle patienter vil modtage løbende standardbehandling af skeletbeskyttende behandling (denosumab/zometa) som bestemt af den behandlende læge ved begyndelsen af ​​fravænningsfasen.