En studie av Palbociclib i kombination med bazedoxifen i hormonreceptorpositiv bröstcancer

Inklusionskriterier:

• Deltagarna måste ha histologiskt bekräftad invasiv bröstcancer som är metastaserad eller icke-opererbar lokalt avancerad. Histologisk dokumentation av metastaserad/återkommande bröstcancer krävs inte om det finns entydiga bevis för återfall av bröstcancern.
• Östrogen- och/eller progesteronreceptorpositiv bröstcancer (>10 % färgning), bestämt av patologi från antingen primära eller metastatiska platser. Central bekräftelse krävs inte.
• HER2-negativ, definierad som 0-1+ av immunhistokemi eller FISH-negativ (HER2-kopiatal <6 och HER2/CEP17-kvot < 2,0). Central bekräftelse krävs inte.

• Postmenopausala kvinnor är berättigade. Postmenopausal definieras som något av följande:

  • Ålder ≥60 år
  • Ålder <60 och amenorré i 12 eller fler månader (i frånvaro av kemoterapi, tamoxifen, toremifen eller äggstockssuppression) och FSH och östradiol i postmenopausalt område per lokalt normalområde.
  • Premenopausala kvinnor som har varit på en GnRH-agonist i minst 3 månader i följd före studiestart är berättigade. Kvinnor i denna grupp MÅSTE stanna kvar på GnRH-agonisten under hela protokollbehandlingen.
  • Status-efter bilateral ooforektomi-Efter adekvat läkning efter operation.
  • Kvinnor, ålder ≥18 år. Män är uteslutna.
  • Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av palbociclib och bazedoxifen hos deltagare <18 år, utesluts barn från denna studie. Dessutom är bröstcancer ytterst sällsynt hos individer under 18 år.
• Deltagare måste ha mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1. Se avsnitt 11 för definition av mätbar sjukdom.
• Enbart bensjukdom om det finns lytiska lesioner är också tillåten och behandlingssvaret kommer att utvärderas baserat på MD Andersons kriterier. Se avsnitt 11.

• Endokrin resistent bröstcancer, definierad som antingen:

  • Återfall under adjuvant endokrin behandling eller inom 1 år efter avslutad adjuvant endokrin behandling

    --- -eller-

  • Progression genom minst en linje av endokrin behandling för metastaserad eller lokalt avancerad bröstcancer. Det finns ingen gräns för antalet tidigare mottagna endokrina terapier.
  • Patienter kan ha fått upp till en tidigare linje av kemoterapi för metastaserad eller inoperabel lokalt avancerad bröstcancer.
  • Patienter kan ha påbörjat bisfosfonatbehandling före start av protokollbehandling. Bisfosfonatbehandling kan fortsätta under protokollbehandling. Sådana patienter kommer att ha benskador som anses vara utvärderbara för progression
  • Patienterna måste vara minst 2 veckor efter tidigare kemoterapi eller strålbehandling, eller någon prövningsläkemedelsprodukt, med adekvat återhämtning av toxicitet till baseline, eller grad <1, med undantag för alopeci och värmevallningar. Det finns ingen tvättperiod för tidigare endokrin behandling.
• ECOG Performance Status 0-1 (Bilaga A)
• Förväntad livslängd på mer än 3 månader

• Villighet att genomgå forskningsbiopsi under följande omständigheter:

  • Patienter med "lätttillgänglig sjukdom"

    • Patienter med hud- eller bröstväggssjukdom som är mottagliga för en stansbiopsi under lokalbedövning måste genomgå en baslinjebiopsi och en biopsi vid tidpunkten för sjukdomsprogression som en del av detta protokoll.
    • Patienter med en bröstmassa eller axillär lymfkörtel som är mottagliga för en bildstyrd kärnbiopsi måste också genomgå en baslinjebiopsi och en biopsi vid tidpunkten för sjukdomsprogression som en del av detta protokoll.
    • Patienter med malign ascitesvätska eller en malign pleurautgjutning med tillräcklig volym för att vara mottaglig för tappning (antingen på kontoret eller bildstyrd) måste också genomgå en baslinjetapp och en tapp vid tidpunkten för sjukdomsprogression som en del av detta protokoll .
    • Patienter som genomgår en forskningsbiopsiprocedur för syftet med detta protokoll, och i vilka otillräcklig vävnad erhålls, är fortfarande berättigade och behöver inte genomgå en upprepad biopsi för att delta i studien.
    • Patienter kommer att kontaktas under cykel 1 om att tillhandahålla ett valfritt vävnadsprov vid den tidpunkten; dock kommer denna biopsi att vara valfri.

  • Patienter med "tillgänglig sjukdom"

    • Patienter med platser som upplevs vara tillgängliga för en bildstyrd eller incisionsbiopsi enligt patientens behandlande onkolog och läkare som utför ingreppet och inte uppfyller kriterierna för "lätttillgänglig sjukdom" som beskrivs i avsnitt 3.1.14.1, krävs att genomgå en baslinjebiopsi som en del av detta protokoll. Sådana platser kan innefatta, men är inte begränsade till: lever, lymfkörtlar, mjukvävnad, lunga, bröstvägg och ben. Biopsi av cykel 1 och biopsi vid tidpunkten för sjukdomsprogression är valfria.
    • Biopsier kan göras med lokalbedövning eller intravenös medveten sedering, enligt standardinstitutionella riktlinjer.
    • Om en biopsi kräver generell anestesi, är det endast tillåtet om förvärv av vävnad är nödvändigt av kliniska skäl (dvs. är kliniskt indicerat), och överskottsvävnad som annars skulle ha kasserats används sedan för forskningsändamål. Om en biopsi kräver generell anestesi, är en biopsi av den platsen endast för forskningsändamål, utan en samexisterande klinisk indikation, inte tillåten i detta protokoll.
    • Patienter som genomgår en forskningsbiopsiprocedur för syftet med detta protokoll, och i vilka otillräcklig vävnad erhålls, är fortfarande berättigade och behöver inte genomgå en upprepad biopsi för att delta i studien.
    • Vissa patienter kan ha fått en kliniskt indikerad biopsi efter sjukdomsprogression nyligen. Ingen ytterligare förbehandlingsbiopsi krävs om det provet kan användas för de korrelativa studier som beskrivs i detta protokoll.
    • Patienter kommer att kontaktas vid tidpunkten för progression om att tillhandahålla ett valfritt vävnadsprov vid den tidpunkten; tidpunkten för progressionsbiopsi kommer dock att vara valfri.

  • Andra patienter

    • Patienter som inte har en biopsitillgänglig sjukdom behöver inte genomgå en biopsi som en del av studiedeltagandet.
    • Dessutom behöver patienter som behandlas med terapeutiska doser av antikoagulantia inte genomgå en biopsi som en del av studiedeltagandet. Om det känns kliniskt lämpligt trots antikoagulering (d.v.s. en hudstämpelbiopsi, etc) av den behandlande läkaren, är en biopsi tillåten, det är helt enkelt inte nödvändigt.
    • Platsen för metastaserande sjukdom och orsaken till att sjukdomen inte är biopsitillgänglig bör dokumenteras i journalen och fallrapportformuläret.
    • Patienter som inte genomgår baslinjebiopsi måste få sitt deltagande i studien godkänt av den övergripande PI innan protokollbehandlingen påbörjas. Endast patienter som har en sjukdom som är otillgänglig för biopsi får delta i studien utan krav på biopsi vid baslinjen.

• Deltagare måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • Absolut antal neutrofiler ≥1 500/mcL
  • Trombocyter ≥100 000/mcL
  • Hgb ≥9 mg/dL (vilket kan vara efter transfusion)

  • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​X institutionell övre normalgräns (patienter med

    ---- dokumenterad Gilberts sjukdom tillåts totalt bilirubin upp till 3X ULN)

  • ASAT (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 X institutionell övre gräns om inga levermetastaser; och ≤ 5 X institutionell övre gräns om levermetastaser förekommer.
  • Kreatinin ≤ 2X institutionell övre normalgräns
  • Baslinje QTc ≤ 480 ms
• Förmåga att ta orala mediciner.
• Effekterna av palbociclib och bazedoxifen på det växande mänskliga fostret är okända. Om en kvinna av någon anledning skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie, ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
• Kvinnor som görs postmenopausala genom användning av GNRH-agonister och män måste använda adekvat preventivmedel under protokollbehandlingen och i 6 månader efter den sista dosen av palbociclib och bazedoxifen. Adekvat preventivmedel definieras som en mycket effektiv icke-hormonell form av preventivmedel eller två effektiva former av icke-hormonell preventivmedel av patienten och/eller partnern.

• Mycket effektiva icke-hormonella preventivmedel Metoder för preventivmedel som resulterar i en låg misslyckandefrekvens (dvs mindre än 1 % per år) när de används konsekvent och korrekt anses vara mycket effektiva former av preventivmedel. Följande icke-hormonella preventivmetoder är acceptabla:

  • Sann abstinens när detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil. [Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmedel].

  • Manlig sterilisering (med lämplig post-vasektomi dokumentation av frånvaron av spermier i ejakulatet). För kvinnliga patienter bör den vasektomiserade manliga partnern vara den enda partnern.

    --- ELLER

  • Effektiv icke-hormonell preventivmedel

Alternativt kan två av följande effektiva preventivmedel användas istället:

• Placering av icke-hormonell intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS). Hänsyn bör tas till vilken typ av enhet som används, eftersom det finns högre felfrekvenser som anges för vissa typer, t.ex. stål- eller koppartråd.
• Kondom med spermiedödande skum/gel/film/kräm/suppositorium.

• Occlusive cap (diafragma eller cervikal/valvlock) med spermiedödande skum/gel/film/kräm/suppositorium. Användning av barriärpreventivmedel bör alltid kompletteras med användning av spermiedödande medel.

  - Följande bör noteras:

• Antalet misslyckanden indikerar att diafragman och ondomen, när de används ensamma, inte är särskilt effektiva former av preventivmedel. Därför ger användningen av ytterligare spermiedödande medel ytterligare teoretiskt preventivmedelsskydd.

• Men enbart spermiedödande medel är ineffektiva för att förhindra graviditet när hela ejakulatet spills. Därför är spermiedödande medel inte en barriärmetod för preventivmedel och bör inte användas ensamma.

  • Det bör noteras att två former av effektiva preventivmedel krävs. En dubbelbarriärmetod är acceptabel, vilket definieras som kondom och ocklusiv lock (diafragma eller cervikal/valvlock) med spermiedödande skum/gel/film/kräm/suppositorium. Premenopausala kvinnor som har varit på en GnRH-agonist i minst 3 månader i följd före studiestart är berättigade. Kvinnor i denna grupp MÅSTE stanna kvar på GnRH-agonisten under hela protokollbehandlingen. Sådana patienter bör informeras om att GnRH-agonister ensamma kanske inte är adekvat preventivmedel och att adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och under hela studiedeltagandet bör användas.
  • Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Tidigare behandling med CDK4/6-hämmare och/eller bazedoxifen.
• Deltagare kanske inte tar emot några andra undersökningsagenter.
• Samtidig behandling med kommersiella medel eller andra medel med avsikt att behandla deltagarens malignitet, inklusive endokrin terapi, kemoterapi och/eller riktad terapi, med undantag för bisfosfonater och GnRH-agonister, enligt beskrivning i avsnitt 3.1.4 och 3.1.9.
• Obehandlade eller progressiva hjärnmetastaser. Patienter med behandlade hjärnmetastaser som inte kräver kroniska kortikosteroider för symtomkontroll är berättigade.
• I väntan på visceral kris, enligt den behandlande utredaren.
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som palbociclib och/eller bazedoxifen.
• Deltagare som får några mediciner eller substanser som är starka hämmare eller inducerare av CYP3A-isoenzymer är inte berättigade. Listor med läkemedel och substanser kända eller med potential att interagera med CYP3A-isoenzymer finns i bilaga D. Eftersom listorna över dessa medel ständigt förändras är det viktigt att regelbundet konsultera en ofta uppdaterad lista som http://medicine .iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medicinska referenstexter som Läkarens skrivbordsreferens kan också ge denna information. Som en del av rutinerna för inskrivning/informerat samtycke kommer patienten att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om patienten överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt.
• Nuvarande användning av läkemedel som är kända för att förlänga QT-intervallet (se bilaga C)
• Patienter med organallotransplantat som kräver immunsuppression.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive men inte begränsat till pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven. Förmågan att uppfylla studiekraven ska bedömas av varje utredare vid tidpunkten för screening för studiedeltagande.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom effekterna av palbociclib och bazedoxifen på ett utvecklande foster är okänd. Amning bör avbrytas innan studien påbörjas.
• Individer med en historia av en annan malignitet är inte berättigade förutom under följande omständigheter. Individer med en historia av andra maligniteter är berättigade om de har varit sjukdomsfria i minst 5 år och av utredaren bedöms ha låg risk för att den maligniteten ska återkomma. Individer med följande cancerformer är berättigade om de diagnostiserats och behandlats inom de senaste 5 åren: duktalt cancer in situ i bröstet, livmoderhalscancer in situ och basalcellscancer eller skivepitelcancer i huden.
• Patienter på antiretroviral kombinationsterapi, dvs de som är hiv-positiva, är inte berättigade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner eller signifikant immunsuppression med Palbociclib.