Studie palbociklibu v kombinaci s bazedoxifenem u rakoviny prsu s pozitivním hormonálním receptorem

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít histologicky potvrzenou invazivní rakovinu prsu, která je metastatická nebo lokálně neresekovatelná. Histologická dokumentace metastatického/recidivujícího karcinomu prsu se nevyžaduje, pokud existuje jednoznačný důkaz recidivy karcinomu prsu.
• Rakovina prsu pozitivní na estrogenový a/nebo progesteronový receptor (>10% barvení), jak je určeno patologií buď z primárního nebo metastatického místa (míst). Centrální potvrzení není vyžadováno.
• HER2 negativní, imunohistochemicky definovaný jako 0-1+ nebo FISH-negativní (počet kopií HER2 <6 a poměr HER2/CEP17 < 2,0). Centrální potvrzení není vyžadováno.

• Nárok mají ženy po menopauze. Postmenopauza je definována jako některá z následujících:

  • Věk ≥60 let
  • Věk < 60 let a amenorea po dobu 12 nebo více měsíců (bez chemoterapie, tamoxifenu, toremifenu nebo ovariální suprese) a FSH a estradiol v postmenopauzálním rozmezí podle místního normálního rozmezí.
  • Vhodné jsou ženy premenopauzální, které užívaly agonistu GnRH alespoň 3 po sobě jdoucí měsíce před vstupem do studie. Ženy v této skupině MUSÍ zůstat na agonistovi GnRH po dobu trvání protokolární léčby.
  • Stav po bilaterální ooforektomii - po adekvátním zhojení po operaci.
  • Ženy, věk ≥18 let. Muži jsou vyloučeni.
  • Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití palbociklibu a bazedoxifenu u účastníků <18 let, děti jsou z této studie vyloučeny. Kromě toho je rakovina prsu mimořádně vzácná u jedinců mladších 18 let.
• Účastníci musí mít měřitelnou nemoc podle RECIST 1.1. Viz oddíl 11 pro definici měřitelného onemocnění.
• Je také povoleno onemocnění pouze kostí, pokud jsou přítomny lytické léze, a odpověď na léčbu bude hodnocena na základě kritérií MD Andersona. Viz část 11.

• Endokrinně rezistentní rakovina prsu, definovaná buď jako:

  • Recidiva během adjuvantní endokrinní terapie nebo do 1 roku po dokončení adjuvantní endokrinní terapie

    --- -nebo-

  • Progrese prostřednictvím alespoň jedné linie endokrinní terapie metastatického nebo lokálně pokročilého karcinomu prsu. Počet dříve přijatých endokrinních terapií není omezen.
  • Pacientky mohly podstoupit až jednu předchozí linii chemoterapie metastatického nebo neresekovatelného lokálně pokročilého karcinomu prsu.
  • Pacienti mohli zahájit léčbu bisfosfonáty před zahájením protokolární terapie. Léčba bisfosfonáty může pokračovat během protokolární léčby. Takoví pacienti budou mít kostní léze považované za hodnotitelné z hlediska progrese
  • Pacienti musí být alespoň 2 týdny po předchozí chemoterapii nebo radioterapii nebo jakémkoli hodnoceném léčivém přípravku s adekvátním obnovením toxicity na výchozí hodnotu nebo stupeň <1, s výjimkou alopecie a návalů horka. Pro předchozí endokrinní terapii neexistuje žádné vymývací období.
• Stav výkonu ECOG 0-1 (příloha A)
• Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce

• Ochota podstoupit výzkumnou biopsii za následujících okolností:

  • Pacienti se „snadno dostupnou nemocí“

    • Pacienti s onemocněním kůže nebo hrudní stěny, kteří jsou přístupní biopsii děrováním v lokální anestezii, musí v rámci tohoto protokolu podstoupit základní biopsii a biopsii v době progrese onemocnění.
    • Pacienti s hmotou prsu nebo axilární lymfatickou uzlinou podléhající obrazem řízené jádrové biopsii musí také podstoupit základní biopsii a biopsii v době progrese onemocnění jako součást tohoto protokolu.
    • U pacientů s maligním ascitem nebo maligním pleurálním výpotkem o dostatečném objemu, aby bylo možné klepat (buď v ordinaci, nebo řízeno obrazem), je také vyžadováno, aby v rámci tohoto protokolu podstoupili základní klepání a punkci v době progrese onemocnění. .
    • Pacienti, kteří podstoupí proceduru výzkumné biopsie pro účely tohoto protokolu a u kterých je získána neadekvátní tkáň, jsou stále způsobilí a nemusí podstoupit opakovanou biopsii, aby mohli vstoupit do studie.
    • Pacienti budou osloveni během cyklu 1 ohledně poskytnutí volitelného vzorku tkáně v té době; tato biopsie však bude volitelná.

  • Pacienti s „dostupnou nemocí“

    • Požadují se pacienti s místy, která mají podle názoru ošetřujícího onkologa a lékaře provádějícího zákrok a která nesplňují kritéria pro „snadno dostupné onemocnění“, jak je popsáno v části 3.1.14.1, přístupná pro obrazem řízenou nebo incizní biopsii. podstoupit základní biopsii jako součást tohoto protokolu. Taková místa mohou zahrnovat, ale nejsou omezena na: játra, lymfatické uzliny, měkkou tkáň, plíce, hrudní stěnu a kost. Biopsie cyklu 1 a biopsie v době progrese onemocnění jsou volitelné.
    • Biopsie mohou být prováděny s lokální anestezií nebo intravenózní sedací při vědomí, podle standardních institucionálních směrnic.
    • Pokud biopsie vyžaduje celkovou anestezii, pak je povolena pouze tehdy, je-li získání tkáně nezbytné z klinických důvodů (tj. je klinicky indikováno) a přebytečná tkáň, která by byla jinak zlikvidována, je pak použita pro výzkumné účely. Pokud biopsie vyžaduje celkovou anestezii, pak není v tomto protokolu povolena biopsie tohoto místa pouze pro výzkumné účely bez souběžné klinické indikace.
    • Pacienti, kteří podstoupí proceduru výzkumné biopsie pro účely tohoto protokolu a u kterých je získána neadekvátní tkáň, jsou stále způsobilí a nemusí podstoupit opakovanou biopsii, aby mohli vstoupit do studie.
    • Někteří pacienti mohli mít klinicky indikovanou biopsii po nedávné progresi onemocnění. Pokud lze tento vzorek použít pro korelační studie popsané v tomto protokolu, není nutná žádná další biopsie před léčbou.
    • Pacienti budou osloveni v době progrese ohledně poskytnutí volitelného vzorku tkáně v té době; čas biopsie progrese však bude volitelný.

  • Ostatní pacienti

    • Pacienti, kteří nemají onemocnění přístupné biopsii, nemusí podstoupit biopsii jako součást účasti ve studii.
    • Navíc u pacientů, kteří jsou léčeni terapeutickými dávkami antikoagulancia (antikoagulancií), se nevyžaduje, aby v rámci účasti ve studii podstoupili biopsii. Pokud to ošetřující lékař považuje za klinicky vhodné i přes antikoagulaci (tj. kožní biopsii atd.), biopsie je povolena, prostě není nutná.
    • Místa metastatického onemocnění a důvod, proč onemocnění není dostupné pro biopsii, by měly být zdokumentovány v lékařském záznamu a formuláři (formulářích) kazuistiky.
    • Pacientům, kteří nepodstoupí základní biopsii, musí před zahájením protokolární terapie schválit účast ve studii celkový PI. Do studie bez požadavku na základní biopsii mohou vstoupit pouze pacienti, kteří mají onemocnění nepřístupné biopsii.

• Účastníci musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥1 500/mcL
  • Krevní destičky ≥100 000/mcl
  • Hgb ≥9 mg/dl (což může být po transfuzi)

  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (pacienti s

    ---- u zdokumentované Gilbertovy choroby je povolen celkový bilirubin až do 3X ULN)

  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice, pokud nejsou žádné jaterní metastázy; a ≤ 5 x institucionální horní hranice, pokud jsou přítomny jaterní metastázy.
  • Kreatinin ≤ 2násobek ústavní horní hranice normálu
  • Základní QTc ≤ 480 ms
• Schopnost užívat perorální léky.
• Účinky palbociklibu a bazedoxifenu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Pokud z jakéhokoli důvodu žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Ženy, které jsou v postmenopauzálním stavu díky užívání agonistů GNRH, a muži musí používat vhodnou antikoncepci po dobu trvání protokolární léčby a 6 měsíců po poslední dávce palbociklibu a bazedoxifenu. Adekvátní antikoncepce je definována jako jedna vysoce účinná nehormonální forma antikoncepce nebo dvě účinné formy nehormonální antikoncepce pacientkou a/nebo partnerem.

• Vysoce účinná nehormonální antikoncepce Metody antikoncepce, které mají za následek nízkou míru selhání (tj. méně než 1 % ročně), jsou-li používány důsledně a správně, jsou považovány za vysoce účinné formy antikoncepce. Přijatelné jsou následující nehormonální metody antikoncepce:

  • Skutečná abstinence, pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta. [Pravidelná abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce].

  • Mužská sterilizace (s příslušnou dokumentací po vazektomii nepřítomnosti spermií v ejakulátu). U pacientek by měl být muž po vasektomii jediným partnerem.

    --- NEBO

  • Účinná nehormonální antikoncepce

Alternativně lze místo toho použít dvě z následujících účinných forem antikoncepce:

• Umístění nehormonálního nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS). Je třeba vzít v úvahu typ použitého zařízení, protože u určitých typů je uváděna vyšší míra poruchovosti, např. ocelový nebo měděný drát.
• Kondom se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/čípkem.

• Okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/čípkem. Použití bariérové ​​antikoncepce by mělo být vždy doplněno o použití spermicidu.

  - Je třeba poznamenat následující:

• Míra selhání naznačuje, že při samostatném použití nejsou bránice a ondom vysoce účinné formy antikoncepce. Proto použití dalších spermicidů poskytuje další teoretickou antikoncepční ochranu.

• Samotné spermicidy jsou však neúčinné v prevenci těhotenství, když je rozlit celý ejakulát. Proto spermicidy nejsou bariérovou metodou antikoncepce a neměly by se používat samostatně.

  • Je třeba poznamenat, že jsou vyžadovány dvě formy účinné antikoncepce. Je přijatelná metoda s dvojitou bariérou, která je definována jako kondom a okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/čípkem. Vhodné jsou ženy premenopauzální, které užívaly agonistu GnRH alespoň 3 po sobě jdoucí měsíce před vstupem do studie. Ženy v této skupině MUSÍ zůstat na agonistovi GnRH po dobu trvání protokolární léčby. Tito pacienti by měli být poučeni, že GnRH agonisté sami o sobě nemusí být vhodnou antikoncepcí a že by měla být použita adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii.
  • Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba inhibitorem CDK4/6 a/nebo bazedoxifenem.
• Účastníci nesmí přijímat žádné další vyšetřovací agenty.
• Souběžná léčba komerčními prostředky nebo jinými prostředky se záměrem léčit malignitu účastníka, včetně endokrinní terapie, chemoterapie a/nebo cílené terapie, s výjimkou bisfosfonátů a agonistů GnRH, jak je podrobně uvedeno v oddílech 3.1.4 a 3.1.9.
• Neléčené nebo progresivní mozkové metastázy. Vhodné jsou pacienti s léčenými mozkovými metastázami, které nevyžadují chronické kortikosteroidy ke kontrole symptomů.
• Čeká na viscerální krizi, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako palbociclib a/nebo bazedoxifen.
• Účastníci, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory izoenzymů CYP3A, nejsou způsobilí. Seznamy obsahující léky a látky známé nebo s potenciálem interagovat s izoenzymy CYP3A jsou uvedeny v příloze D. Protože seznamy těchto látek se neustále mění, je důležité pravidelně nahlížet do často aktualizovaného seznamu, jako je http://medicína .iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; Tyto informace mohou také poskytnout lékařské referenční texty, jako je Physicians' Desk Reference. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt.
• Současné užívání léků, o kterých je známo, že prodlužují QT interval (viz Příloha C)
• Subjekty s orgánovým aloštěpem vyžadujícím imunosupresi.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení na probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie. Schopnost vyhovět požadavkům studie musí posoudit každý zkoušející v době screeningu účasti ve studii.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože účinky palbociklibu a bazedoxifenu na vyvíjející se plod nejsou známy. Před vstupem do studie by mělo být kojení přerušeno.
• Jedinci s anamnézou jiné malignity nejsou způsobilí s výjimkou následujících okolností. Jedinci s anamnézou jiných malignit jsou způsobilí, pokud byli bez onemocnění po dobu alespoň 5 let a jsou zkoušejícím považováni za osoby s nízkým rizikem recidivy této malignity. Osoby s následujícími druhy rakoviny jsou způsobilé, pokud byly diagnostikovány a léčeny během posledních 5 let: duktální karcinom prsu in situ, karcinom děložního čípku in situ a bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže.
• Pacienti s kombinovanou antiretrovirovou terapií, tj. ti, kteří jsou HIV pozitivní, nejsou vhodní pro možnost farmakokinetických interakcí nebo významné imunosuprese s Palbociclibem.