Een studie van Palbociclib in combinatie met bazedoxifen bij hormoonreceptor-positieve borstkanker

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten histologisch bevestigde invasieve borstkanker hebben die lokaal gemetastaseerd of inoperabel is. Histologische documentatie van gemetastaseerde/recidiverende borstkanker is niet vereist als er ondubbelzinnig bewijs is voor recidief van de borstkanker.
• Oestrogeen- en/of progesteronreceptor-positieve borstkanker (>10% kleuring), zoals bepaald door pathologie van primaire of metastatische plaats(en). Centrale bevestiging is niet vereist.
• HER2-negatief, gedefinieerd als 0-1+ door immunohistochemie of FISH-negatief (HER2-kopieaantal <6 en HER2/CEP17-ratio < 2,0). Centrale bevestiging is niet vereist.

• Postmenopauzale vrouwen komen in aanmerking. Postmenopauzaal wordt gedefinieerd als een van de volgende:

  • Leeftijd ≥60 jaar
  • Leeftijd <60 en amenorroe gedurende 12 of meer maanden (bij afwezigheid van chemotherapie, tamoxifen, toremifen of onderdrukking van de eierstokken) en FSH en oestradiol in het postmenopauzale bereik volgens lokaal normaal bereik.
  • Premenopauzale vrouwen die gedurende ten minste 3 opeenvolgende maanden voorafgaand aan deelname aan de studie een GnRH-agonist hebben gebruikt, komen in aanmerking. Vrouwen in deze groep MOETEN op de GnRH-agonist blijven gedurende de protocolbehandeling.
  • Status-post bilaterale ovariëctomie-Na adequate genezing na operatie.
  • Vrouwen, leeftijd ≥18 jaar. Mannen zijn uitgesloten.
  • Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van palbociclib en bazedoxifen bij deelnemers <18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie. Bovendien is borstkanker uiterst zeldzaam bij personen onder de 18 jaar.
• Deelnemers moeten een meetbare ziekte hebben volgens RECIST 1.1. Zie rubriek 11 voor de definitie van meetbare ziekte.
• Alleen botziekte als er lytische laesies zijn, is ook toegestaan ​​en de respons op de behandeling zal worden beoordeeld op basis van de MD Anderson-criteria. Zie paragraaf 11.

• Endocriene resistente borstkanker, gedefinieerd als:

  • Recidiverend tijdens adjuvante endocriene therapie of binnen 1 jaar na voltooiing van adjuvante endocriene therapie

    --- -of-

  • Progressie door ten minste één lijn van endocriene therapie voor gemetastaseerde of lokaal gevorderde borstkanker. Er is geen limiet aan het aantal eerder ontvangen endocriene therapieën.
  • Patiënten kunnen tot één eerdere lijn chemotherapie hebben gekregen voor gemetastaseerde of inoperabele lokaal gevorderde borstkanker.
  • Patiënten kunnen met bisfosfonaattherapie zijn gestart voordat de protocoltherapie is gestart. Bisfosfonaattherapie kan worden voortgezet tijdens de protocolbehandeling. Dergelijke patiënten zullen botlaesies hebben die als evalueerbaar worden beschouwd voor progressie
  • Patiënten moeten ten minste 2 weken verwijderd zijn van eerdere chemotherapie of radiotherapie, of een ander onderzoeksgeneesmiddel, met voldoende herstel van de toxiciteit tot baseline, of graad <1, met uitzondering van alopecia en opvliegers. Er is geen wash-outperiode voor eerdere endocriene therapie.
• ECOG-prestatiestatus 0-1 (bijlage A)
• Levensverwachting van meer dan 3 maanden

• Bereidheid om onderzoeksbiopsie te ondergaan onder de volgende omstandigheden:

  • Patiënten met "gemakkelijk toegankelijke ziekte"

    • Patiënten met een huid- of borstwandaandoening die in aanmerking komen voor een ponsbiopsie onder plaatselijke verdoving, moeten een basisbiopsie ondergaan en een biopsie op het moment van ziekteprogressie als onderdeel van dit protocol.
    • Patiënten met een borstgezwel of oksellymfeklier die vatbaar zijn voor een beeldgeleide kernbiopsie, moeten ook een basisbiopsie ondergaan en een biopsie op het moment van ziekteprogressie als onderdeel van dit protocol.
    • Patiënten met maligne ascitesvloeistof of een maligne pleurale effusie van voldoende volume om in aanmerking te komen voor tappen (hetzij op kantoor of beeldgestuurd) moeten ook een basislijntap ondergaan en een tap op het moment van ziekteprogressie als onderdeel van dit protocol .
    • Patiënten die in het kader van dit protocol een onderzoeksbiopsie ondergaan en bij wie onvoldoende weefsel wordt verkregen, komen nog steeds in aanmerking en hoeven geen herhaalde biopsie te ondergaan om aan het onderzoek deel te nemen.
    • Patiënten zullen tijdens cyclus 1 worden benaderd over het verstrekken van een optioneel weefselmonster op dat moment; deze biopsie is echter optioneel.

  • Patiënten met "toegankelijke ziekte"

    • Patiënten van wie de plaatsen als toegankelijk worden beschouwd voor een beeldgeleide of incisiebiopsie naar de mening van de behandelend oncoloog van de patiënt en de arts die de procedure uitvoert, en die niet voldoen aan de criteria voor "gemakkelijk toegankelijke ziekte" zoals beschreven in paragraaf 3.1.14.1, zijn vereist om een ​​basisbiopsie te ondergaan als onderdeel van dit protocol. Dergelijke plaatsen kunnen omvatten, maar zijn niet beperkt tot: lever, lymfeklieren, zacht weefsel, longen, borstwand en bot. Cyclus 1 biopsie en biopsie op het moment van ziekteprogressie zijn optioneel.
    • Biopsieën kunnen worden uitgevoerd met lokale anesthesie of intraveneuze bewuste sedatie, volgens de standaard institutionele richtlijnen.
    • Als voor een biopsie algehele anesthesie nodig is, is het alleen toegestaan ​​als het verkrijgen van weefsel om klinische redenen noodzakelijk is (d.w.z. klinisch geïndiceerd), en overtollig weefsel dat anders zou zijn weggegooid, wordt dan gebruikt voor onderzoeksdoeleinden. Als voor een biopsie algemene anesthesie vereist is, is een biopsie van die plaats alleen voor onderzoeksdoeleinden, zonder een gelijktijdig bestaande klinische indicatie, volgens dit protocol niet toegestaan.
    • Patiënten die in het kader van dit protocol een onderzoeksbiopsie ondergaan en bij wie onvoldoende weefsel wordt verkregen, komen nog steeds in aanmerking en hoeven geen herhaalde biopsie te ondergaan om aan het onderzoek deel te nemen.
    • Sommige patiënten hebben mogelijk een klinisch geïndiceerde biopsie ondergaan na recente ziekteprogressie. Er is geen aanvullende biopsie voorafgaand aan de behandeling vereist als dat monster kan worden gebruikt voor de correlatieve onderzoeken die in dit protocol worden beschreven.
    • Patiënten zullen op het moment van progressie worden benaderd over het verstrekken van een optioneel weefselmonster op dat moment; het tijdstip van progressiebiopsie is echter optioneel.

  • Andere patiënten

    • Patiënten die geen biopsie-toegankelijke ziekte hebben, hoeven geen biopsie te ondergaan als onderdeel van studiedeelname.
    • Bovendien hoeven patiënten die worden behandeld met therapeutische doses antistollingsmiddel(en) geen biopsie te ondergaan als onderdeel van studiedeelname. Als het ondanks antistolling (d.w.z. een huidponsbiopsie, enz.) door de behandelend arts klinisch geschikt wordt geacht, is een biopsie toegestaan, het is eenvoudigweg niet vereist.
    • De plaatsen van de gemetastaseerde ziekte en de reden dat de ziekte niet toegankelijk is voor een biopsie, moeten worden gedocumenteerd in het medisch dossier en het (de) casusrapportageformulier(en).
    • Van patiënten die geen baselinebiopsie ondergaan, moet hun deelname aan de studie worden goedgekeurd door de algemene PI voordat met de protocoltherapie wordt begonnen. Alleen patiënten met een door biopsie ontoegankelijke ziekte kunnen deelnemen aan het onderzoek zonder dat een basisbiopsie vereist is.

• Deelnemers moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥1.500/mcl
  • Bloedplaatjes ≥100.000/mcl
  • Hgb ≥9 mg/dL (dit kan na transfusie zijn)

  • Totaal bilirubine ≤1,5 ​​x institutionele bovengrens van normaal (patiënten met

    ---- gedocumenteerde ziekte van Gilbert is toegestaan ​​totaal bilirubine tot 3X ULN)

  • ASAT (SGOT)/ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionele bovengrens als er geen levermetastasen zijn; en ≤ 5 X institutionele bovengrens als levermetastasen aanwezig zijn.
  • Creatinine ≤ 2X institutionele bovengrens van normaal
  • Basislijn QTc ≤ 480 ms
• Mogelijkheid om orale medicatie in te nemen.
• De effecten van palbociclib en bazedoxifen op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Als een vrouw om welke reden dan ook zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze deelneemt aan dit onderzoek, moet ze haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte stellen.
• Vrouwen die postmenopauzaal zijn geworden door het gebruik van GNRH-agonisten, en mannen moeten geschikte anticonceptie gebruiken voor de duur van de protocolbehandeling en gedurende 6 maanden na de laatste dosis palbociclib en bazedoxifen. Adequate anticonceptie wordt gedefinieerd als één zeer effectieve niet-hormonale vorm van anticonceptie of twee effectieve vormen van niet-hormonale anticonceptie door de patiënt en/of partner.

• Zeer effectieve niet-hormonale anticonceptie Methoden van anticonceptie die bij consistent en correct gebruik resulteren in een laag percentage mislukkingen (d.w.z. minder dan 1% per jaar), worden beschouwd als zeer effectieve vormen van anticonceptie. De volgende niet-hormonale anticonceptiemethoden zijn aanvaardbaar:

  • Echte onthouding wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. [Periodieke onthouding (bijv. kalender, ovulatie, symptothermische post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden].

  • Mannelijke sterilisatie (met passende documentatie na vasectomie van de afwezigheid van sperma in het ejaculaat). Voor vrouwelijke patiënten moet de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner zijn.

    --- OF

  • Effectieve niet-hormonale anticonceptie

Als alternatief kunnen in plaats daarvan twee van de volgende effectieve vormen van anticonceptie worden gebruikt:

• Plaatsing van niet-hormonaal intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS). Er moet rekening worden gehouden met het type apparaat dat wordt gebruikt, aangezien er hogere uitvalpercentages worden vermeld voor bepaalde typen, bijvoorbeeld staal- of koperdraad.
• Condoom met zaaddodend schuim/gel/film/crème/zetpil.

• Occlusiekapje (diafragma- of cervicaal/gewelfkapje) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/zetpil. Het gebruik van barrière-anticonceptiva moet altijd worden aangevuld met het gebruik van zaaddodend middel.

  - Het volgende moet worden opgemerkt:

• Uitvalpercentages geven aan dat, wanneer alleen gebruikt, het middenrif en het ondom geen erg effectieve vormen van anticonceptie zijn. Daarom biedt het gebruik van aanvullende zaaddodende middelen aanvullende theoretische anticonceptiebescherming.

• Zaaddodende middelen alleen zijn echter niet effectief in het voorkomen van zwangerschap wanneer het hele ejaculaat wordt gemorst. Daarom zijn zaaddodende middelen geen barrièremethode voor anticonceptie en mogen ze niet alleen worden gebruikt.

  • Opgemerkt moet worden dat er twee vormen van effectieve anticonceptie nodig zijn. Een methode met dubbele barrière is aanvaardbaar, die wordt gedefinieerd als een condoom en een occlusiekapje (diafragma- of cervix-/gewelfkapje) met zaaddodend schuim/gel/folie/crème/zetpil. Premenopauzale vrouwen die gedurende ten minste 3 opeenvolgende maanden voorafgaand aan deelname aan de studie een GnRH-agonist hebben gebruikt, komen in aanmerking. Vrouwen in deze groep MOETEN op de GnRH-agonist blijven gedurende de protocolbehandeling. Dergelijke patiënten moeten erop worden gewezen dat alleen GnRH-agonisten mogelijk geen adequate anticonceptie zijn en dat adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek moet worden gebruikt.
  • Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande behandeling met een CDK4/6-remmer en/of bazedoxifen.
• Het is mogelijk dat deelnemers geen andere onderzoeksagenten ontvangen.
• Gelijktijdige behandeling met handelsagenten of andere agenten met de bedoeling de maligniteit van de deelnemer te behandelen, waaronder endocriene therapie, chemotherapie en/of gerichte therapie, met uitzondering van bisfosfonaten en GnRH-agonisten, zoals beschreven in rubriek 3.1.4 en 3.1.9.
• Onbehandelde of progressieve hersenmetastasen. Patiënten met behandelde hersenmetastasen die geen chronische corticosteroïden nodig hebben voor symptoomcontrole komen in aanmerking.
• In afwachting van een viscerale crisis, volgens de behandelend onderzoeker.
• Voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als palbociclib en/of bazedoxifen.
• Deelnemers die medicijnen of stoffen krijgen die sterke remmers of inductoren van CYP3A-iso-enzymen zijn, komen niet in aanmerking. Bijlage D bevat lijsten met medicijnen en stoffen waarvan bekend is of die een wisselwerking kunnen hebben met de CYP3A-iso-enzymen. Omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte lijst te raadplegen, zoals http://medicine .iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medische referentieteksten zoals de Physicians' Desk Reference kunnen deze informatie ook verschaffen. Als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruiden product.
• Huidig ​​gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen (zie bijlage C)
• Proefpersonen met een orgaantransplantaat dat immunosuppressie vereist.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken. Het vermogen om aan de studievereisten te voldoen, moet door elke onderzoeker worden beoordeeld op het moment van de screening voor deelname aan de studie.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat de effecten van palbociclib en bazedoxifen op een zich ontwikkelende foetus onbekend zijn. Borstvoeding moet worden gestaakt voordat u aan het onderzoek begint.
• Personen met een voorgeschiedenis van een andere maligniteit komen niet in aanmerking, behalve in de volgende omstandigheden. Personen met een voorgeschiedenis van andere maligniteiten komen in aanmerking als ze ten minste 5 jaar ziektevrij zijn en door de onderzoeker worden geacht een laag risico te lopen op herhaling van die maligniteit. Personen met de volgende vormen van kanker komen in aanmerking als ze in de afgelopen 5 jaar zijn gediagnosticeerd en behandeld: ductaal carcinoom in situ van de borst, baarmoederhalskanker in situ en basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid.
• Patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, d.w.z. HIV-positief, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties of significante immunosuppressie met Palbociclib.