A Palbociclib és a Bazedoxifen kombinációjának vizsgálata hormonreceptor-pozitív emlőrákban

Bevételi kritériumok:

• A résztvevőknek szövettanilag igazolt invazív emlőrákban kell rendelkezniük, amely áttétes vagy nem reszekálható, lokálisan előrehaladott. Az áttétes/kiújuló emlőrák szövettani dokumentálása nem szükséges, ha egyértelmű bizonyíték van az emlőrák kiújulására.
• Ösztrogén- és/vagy progeszteronreceptor-pozitív emlőrák (>10%-os festődés), akár az elsődleges, akár a metasztatikus hely(ek)ről származó patológia alapján. Központi megerősítés nem szükséges.
• HER2 negatív, immunhisztokémiával 0-1+ vagy FISH-negatív (HER2 kópiaszám < 6 és HER2/CEP17 arány < 2,0). Központi megerősítés nem szükséges.

• A posztmenopauzás nők jogosultak. A posztmenopauzát a következők bármelyikeként határozzák meg:

  • Életkor ≥60 év
  • 60 év alatti életkor és 12 vagy több hónapig tartó amenorrhoea (kemoterápia, tamoxifen, toremifen vagy petefészek-szuppresszió hiányában), valamint FSH és ösztradiol a posztmenopauzális tartományban, helyi normál tartományonként.
  • A menopauza előtti nők, akik legalább 3 egymást követő hónapig GnRH agonistát kaptak a vizsgálatba való belépés előtt, jogosultak. Az ebbe a csoportba tartozó nőknek a protokollos kezelés időtartama alatt a GnRH agonistát KELL alkalmazni.
  • Kétoldali petefészek-eltávolítás utáni állapot - műtét utáni megfelelő gyógyulás után.
  • Nők, életkor ≥18 év. A férfiak ki vannak zárva.
  • Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok a palbociklib és a bazedoxifen 18 évesnél fiatalabb résztvevőinek adagolására vagy mellékhatásaira vonatkozóan, a gyermekeket kizárták ebből a vizsgálatból. Ezenkívül a mellrák rendkívül ritka a 18 év alatti egyéneknél.
• A résztvevőknek a RECIST 1.1 szerint mérhető betegséggel kell rendelkezniük. A mérhető betegség meghatározását lásd a 11. szakaszban.
• Litikus elváltozások esetén a csak csontbetegség is megengedett, és a kezelésre adott választ az MD Anderson-kritériumok alapján értékelik. Lásd a 11. részt.

• Endokrin rezisztens emlőrák, amely a következőképpen definiálható:

  • Kiújult az adjuváns endokrin terápia alatt vagy az adjuváns endokrin terápia befejezését követő 1 éven belül

    --- vagy-

  • A metasztatikus vagy lokálisan előrehaladott emlőrák legalább egy endokrin terápiás vonalán keresztül történő előrehaladás. A korábban kapott endokrin terápiák száma nincs korlátozva.
  • A betegek akár egy korábbi kemoterápiát is kaptak áttétes vagy nem reszekálható, lokálisan előrehaladott emlőrák miatt.
  • Előfordulhat, hogy a betegek a protokollterápia megkezdése előtt elkezdték a biszfoszfonát-terápiát. A biszfoszfonát terápia folytatódhat a protokoll kezelés alatt. Az ilyen betegek csontsérülései a progresszió szempontjából értékelhetőnek tekinthetők
  • A betegeknek legalább 2 hét elteltével a korábbi kemoterápiától vagy sugárkezeléstől vagy bármely vizsgálati gyógyszerkészítménytől a toxicitás megfelelően helyreállt a kiindulási értékre vagy az 1-es fokozatra, az alopecia és a hőhullámok kivételével. A korábbi endokrin terápia esetében nincs kimosódási időszak.
• ECOG teljesítmény állapota 0-1 (A függelék)
• 3 hónapnál hosszabb várható élettartam

• Hajlandóság kutatási biopsziára a következő körülmények között:

  • „Könnyen hozzáférhető betegségben” szenvedő betegek

    • Azon bőr- vagy mellkasfali betegségben szenvedő betegeknél, akiknél helyi érzéstelenítésben végezhető ütési biopszia, e protokoll részeként kiindulási biopszián és biopszián kell átesnie a betegség progressziója idején.
    • A képvezérelt magbiopsziára alkalmas emlőtömeggel vagy hónaljnyirokcsomóval rendelkező betegeknek ezen protokoll részeként kiindulási biopszián és biopszián is át kell esniük a betegség progressziója idején.
    • Azoknál a betegeknél, akiknek malignus ascites folyadéka vagy rosszindulatú pleurális folyadékgyüleme van ahhoz, hogy kezelni lehessen (akár rendelőben, akár képvezérelt), e protokoll részeként egy alapvonali csapolást és a betegség progressziója idején is meg kell csapni. .
    • Azok a betegek, akik e protokoll értelmében kutatási biopsziás eljáráson esnek át, és akiknél nem megfelelő szövetet nyernek, továbbra is jogosultak, és nem kell ismételt biopsziát elvégezniük ahhoz, hogy részt vegyenek a vizsgálatban.
    • A betegeket az 1. ciklus során felkeresik, hogy abban az időben opcionális szövetmintát adjanak; ez a biopszia azonban nem kötelező.

  • "Hozzáférhető betegségben" szenvedő betegek

    • Azok a betegek, akiknél a beteget kezelő onkológus és az eljárást végző orvos véleménye szerint képvezérelt vagy metszéses biopszia számára hozzáférhetőnek érzik a helyet, és nem felelnek meg a „könnyen hozzáférhető betegség” 3.1.14.1. szakaszban leírt kritériumainak. hogy e protokoll részeként kiindulási biopszián essen át. Ilyen helyek lehetnek, de nem kizárólagosan: máj, nyirokcsomók, lágyszövetek, tüdő, mellkasfal és csont. Az 1. ciklus biopsziája és a betegség progressziója idején végzett biopszia nem kötelező.
    • A biopsziát helyi érzéstelenítéssel vagy intravénás tudatos szedációval lehet elvégezni, a szabványos intézményi irányelvek szerint.
    • Ha a biopszia általános érzéstelenítést igényel, akkor ez csak akkor megengedett, ha a szövetek felvétele klinikai okokból szükséges (azaz klinikailag indokolt), és a felesleges szövetet, amelyet egyébként eldobtak volna, kutatási célokra használják fel. Ha a biopszia általános érzéstelenítést igényel, akkor az adott helyen kizárólag kutatási célú biopszia, egyidejű klinikai indikáció nélkül, ebben a protokollban nem megengedett.
    • Azok a betegek, akik e protokoll értelmében kutatási biopsziás eljáráson esnek át, és akiknél nem megfelelő szövetet nyernek, továbbra is jogosultak, és nem kell ismételt biopsziát elvégezniük ahhoz, hogy részt vegyenek a vizsgálatban.
    • Egyes betegeknél klinikailag indokolt biopsziát végeztek a betegség közelmúltbeli progressziója miatt. Nincs szükség további kezelés előtti biopsziára, ha az a minta felhasználható az ebben a protokollban leírt korrelatív vizsgálatokhoz.
    • A betegeket a progresszió időpontjában megkeresik, hogy az adott időpontban opcionális szövetmintát adjanak; a progressziós biopszia időpontja azonban nem kötelező.

  • Más betegek

    • Azoknak a betegeknek, akiknek nincs biopsziával hozzáférhető betegségük, nem kell biopsziát elvégezniük a vizsgálatban való részvétel részeként.
    • Ezenkívül az antikoaguláns(ok) terápiás dózisával kezelt betegeknek nem kell biopsziát végezniük a vizsgálatban való részvétel részeként. Ha a kezelőorvos által végzett véralvadásgátló (azaz bőrlyukasztásos biopszia stb.) ellenére klinikailag megfelelőnek találja, a biopszia megengedett, egyszerűen nem szükséges.
    • Az áttétes betegség helyét és annak okát, hogy a betegség biopsziával nem hozzáférhető, dokumentálni kell az orvosi nyilvántartásban és az esetjelentési űrlap(ok)on.
    • Azoknál a betegeknél, akiknél nem esnek át a kiindulási biopszián, a vizsgálatban való részvételüket a teljes PI-nek jóvá kell hagynia a protokollterápia megkezdése előtt. Csak olyan betegek vehetnek részt a vizsgálatban, akiknek biopsziával nem elérhető betegségük van, anélkül, hogy szükség lenne a kiindulási biopsziára.

• A résztvevőknek normál szerv- és csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük, az alábbiak szerint:

  • Abszolút neutrofilszám ≥1500/mcL
  • Vérlemezkék ≥100 000/mcL
  • Hgb ≥9 mg/dl (ami transzfúzió utáni lehet)

  • Az összbilirubin ≤ 1,5-szerese a normál intézményi felső határértéknek (azoknál a betegeknél, akiknél

    ---- dokumentált Gilbert-kór esetén a teljes bilirubin az ULN 3-szorosáig megengedett)

  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5-szerese az intézményi felső határnak, ha nincs májmetasztázis; és ≤ az intézményi felső határ 5-szöröse, ha májmetasztázisok vannak jelen.
  • Kreatinin ≤ a normál intézményi felső határának kétszerese
  • Kiindulási QTc ≤ 480 ms
• Az orális gyógyszerek szedésének képessége.
• A palbociklib és a bazedoxifen hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Ha egy nő bármilyen okból teherbe esne vagy gyanítja, hogy terhes a vizsgálatban való részvétel során, azonnal értesítse kezelőorvosát.
• Azoknak a nőknek, akiknél posztmenopauzális a GNRH-agonisták alkalmazása, és a férfiaknak megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a protokollos kezelés időtartama alatt, valamint a palbociklib és a bazedoxifen utolsó adagját követő 6 hónapig. Megfelelő fogamzásgátlásnak minősül a páciens és/vagy partnere által alkalmazott nem hormonális fogamzásgátlás egy rendkívül hatékony formája vagy a nem hormonális fogamzásgátlás két hatékony formája.

• Rendkívül hatékony, nem hormonális fogamzásgátlás Azok a fogamzásgátlási módszerek, amelyek következetes és helyes használat esetén alacsony sikertelenségi arányt (azaz évi 1%-nál kevesebbet) eredményeznek, a fogamzásgátlás rendkívül hatékony formáinak minősülnek. A következő nem hormonális fogamzásgátlási módszerek elfogadhatók:

  • Valódi absztinencia, ha ez összhangban van a páciens preferált és megszokott életmódjával. [Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovuláció, szimptotermikus posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.

  • Férfi sterilizálás (a vazektómia utáni megfelelő dokumentálással a spermium hiányáról az ejakulátumban). Nőbetegeknél a vazektomizált férfi partnernek kell az egyedüli partnernek lennie.

    --- VAGY

  • Hatékony nem hormonális fogamzásgátlás

Alternatív megoldásként a következő hatékony fogamzásgátlási módok közül kettőt is használhatunk helyette:

• Nem hormonális intrauterin eszköz (IUD) vagy intrauterin rendszer (IUS) elhelyezése. Figyelembe kell venni a használt eszköz típusát, mivel bizonyos típusoknál, például acél- vagy rézhuzaloknál magasabb a meghibásodási arány.
• Óvszer spermicid habbal/géllel/filmmel/krémmel/kúppal.

• Okluzív kupak (rekeszizom vagy méhnyak/boltozat sapkák) spermicid habbal/géllel/filmmel/krémmel/kúppal. A barrier fogamzásgátlók alkalmazását mindig spermicid alkalmazásával kell kiegészíteni.

  - Figyelembe kell venni a következőket:

• A sikertelenségi arányok azt mutatják, hogy önmagában használva a rekeszizom és az ondom nem túl hatékony fogamzásgátlási formák. Ezért a további spermicidek alkalmazása további elméleti fogamzásgátló védelmet biztosít.

• A spermicidek azonban önmagukban nem hatékonyak a terhesség megelőzésében, ha az egész ejakulátum kiömlik. Ezért a spermicidek nem jelentenek akadályt a fogamzásgátlásban, és önmagukban nem alkalmazhatók.

  • Meg kell jegyezni, hogy a hatékony fogamzásgátlásnak két formája szükséges. Elfogadható a kettős gát módszer, amely óvszer és okkluzív sapka (rekeszizom vagy méhnyak/boltozat sapka) spermicid habbal/géllel/filmmel/krémmel/kúppal. A menopauza előtti nők, akik legalább 3 egymást követő hónapig GnRH agonistát kaptak a vizsgálatba való belépés előtt, jogosultak. Az ebbe a csoportba tartozó nőknek a protokollos kezelés időtartama alatt a GnRH agonistát KELL alkalmazni. Az ilyen betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a GnRH agonisták önmagukban nem biztos, hogy megfelelő fogamzásgátlást jelentenek, és megfelelő fogamzásgátlást (hormonális vagy barrier fogamzásgátlási módszer; absztinencia) kell alkalmazni a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt.
  • Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot.

Kizárási kritériumok:

• Előzetes kezelés CDK4/6-gátlóval és/vagy bazedoxifennel.
• A résztvevők nem kaphatnak más vizsgálati szert.
• Kereskedelmi szerekkel vagy más szerekkel történő egyidejű kezelés a résztvevő rosszindulatú daganatának kezelésére, beleértve az endokrin terápiát, kemoterápiát és/vagy célzott terápiát, a biszfoszfonátok és GnRH agonisták kivételével, a 3.1.4. szakaszban részletezettek szerint és 3.1.9.
• Kezeletlen vagy progresszív agyi metasztázisok. A kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező betegek, akiknek nincs szükségük krónikus kortikoszteroidokra a tünetek kezelésére, alkalmasak.
• Függőben lévő zsigeri krízis, a kezelő vizsgáló véleménye szerint.
• A palbociklibhez és/vagy a bazedoxifenhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók.
• Azok a résztvevők, akik olyan gyógyszereket vagy anyagokat kapnak, amelyek erős CYP3A izoenzimek inhibitorai vagy induktorai, nem jogosultak. Az ismert vagy a CYP3A izoenzimekkel kölcsönhatásba lépő gyógyszereket és anyagokat tartalmazó listák a D. függelékben találhatók. Mivel ezeknek a szereknek a listája folyamatosan változik, fontos, hogy rendszeresen olvassa el a gyakran frissített listát, például a http://medicine .iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; az orvosi referenciaszövegek, például a Physicians' Desk Reference is megadhatják ezt az információt. A beiratkozási/tájékoztatott beleegyezési eljárások részeként a beteg tájékoztatást kap a más szerekkel való interakció kockázatáról, és arról, hogy mit kell tennie, ha új gyógyszereket kell felírni, vagy ha a beteg új, vény nélkül kapható gyógyszert fontolgat, ill. növényi termék.
• Olyan gyógyszerek jelenlegi használata, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a QT-intervallumot (lásd a C függeléket)
• Immunszuppressziót igénylő szerv allografttal rendelkező alanyok.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/szociális helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést. A vizsgálati követelményeknek való megfelelés képességét minden vizsgálónak fel kell mérnie a vizsgálatban való részvételre vonatkozó szűréskor.
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a palbociklib és a bazedoxifen fejlődő magzatra gyakorolt ​​hatása nem ismert. A szoptatást abba kell hagyni a vizsgálat megkezdése előtt.
• Azok a személyek, akiknek a kórelőzményében más rosszindulatú daganat szerepel, nem jogosultak, kivéve a következő körülményeket. Azok a személyek, akiknek a kórelőzményében más rosszindulatú daganatok szerepelnek, jogosultak arra, hogy legalább 5 éve betegségtől mentesek legyenek, és a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy alacsony a kockázata a rosszindulatú daganat kiújulásának. A következő rákos megbetegedésekben szenvedő egyének jogosultak, ha az elmúlt 5 évben diagnosztizálták és kezelték: in situ duktális emlőrák, in situ méhnyakrák és bőr bazálissejtes vagy laphámsejtes karcinóma.
• A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő betegek, azaz a HIV-pozitívak nem jogosultak a Palbociclib-bal való farmakokinetikai kölcsönhatások vagy jelentős immunszuppresszió miatt.