哌柏西利联合巴多昔芬治疗激素受体阳性乳腺癌的研究

纳入标准：

• 参与者必须患有经组织学证实的转移性或不可切除的局部晚期浸润性乳腺癌。 如果有明确的乳腺癌复发证据，则不需要转移性/复发性乳腺癌的组织学文件。
• 雌激素和/或孕激素受体阳性乳腺癌（>10% 染色），由原发或转移部位的病理学确定。 不需要中央确认。
• HER2 阴性，定义为免疫组织化学 0-1+ 或 FISH 阴性（HER2 拷贝数 <6 且 HER2/CEP17 比率 < 2.0）。 不需要中央确认。

• 绝经后妇女有资格。 绝经后定义为以下任何一种：

  • 年龄≥60岁
  • 年龄 <60 岁和闭经 12 个月或更长时间（在没有化疗、他莫昔芬、托瑞米芬或卵巢抑制的情况下）并且 FSH 和雌二醇在绝经后范围内符合当地正常范围。
  • 在进入研究之前至少连续 3 个月服用 GnRH 激动剂的绝经前妇女符合条件。 该组中的女性必须在方案治疗期间继续使用 GnRH 激动剂。
  • 双侧卵巢切除术后状态-手术后充分愈合后。
  • 女性，年龄≥18岁。 男人被排除在外。
  • 由于目前没有关于 18 岁以下参与者使用哌柏西利和巴多昔芬的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外。 此外，乳腺癌在 18 岁以下的人群中极为罕见。
• 参与者必须患有 RECIST 1.1 可测量的疾病。 可测量疾病的定义见第 11 节。
• 如果存在溶骨性病变，也允许存在仅骨骼疾病，并且将根据 MD Anderson 标准评估治疗反应。 见第 11 节。

• 内分泌抵抗性乳腺癌，定义为：

  • 辅助内分泌治疗期间或辅助内分泌治疗完成后 1 年内复发

    - - -或者-

  • 对于转移性或局部晚期乳腺癌，通过至少一种内分泌治疗取得进展。 对先前接受的内分泌治疗的次数没有限制。
  • 对于转移性或不可切除的局部晚期乳腺癌，患者可能接受过多达一种先前的化疗。
  • 患者可能在方案治疗开始前就已开始双膦酸盐治疗。 双膦酸盐治疗可在方案治疗期间继续进行。 这些患者将有骨病变被认为可评估进展
  • 患者必须距离先前的化疗或放疗或任何研究药物产品至少 2 周，毒性充分恢复至基线，或 <1 级，脱发和潮热除外。 既往内分泌治疗没有清除期。
• ECOG 表现状态 0-1（附录 A）
• 预期寿命大于3个月

• 愿意在以下情况下接受研究活检：

  • “易得病”患者

    • 作为本方案的一部分，需要在局部麻醉下接受穿刺活检的皮肤或胸壁疾病患者进行基线活检和疾病进展时的活检。
    • 作为本方案的一部分，乳腺肿块或腋窝淋巴结适合图像引导核心活检的患者也需要进行基线活检和疾病进展时的活检。
    • 作为本方案的一部分，恶性腹水或恶性胸腔积液体积足以接受抽吸（在诊室或图像引导下）的患者也需要进行基线抽吸和疾病进展时的抽吸.
    • 为本方案的目的而接受研究性活检程序并且获得的组织不充分的患者仍然符合条件，并且不需要为了进入研究而接受重复活检。
    • 在第 1 周期期间将与患者接洽，届时提供可选的组织样本；但是，这种活组织检查是可选的。

  • “易患疾病”患者

    • 根据患者的治疗肿瘤学家和执行该程序的医生的意见，患者的部位感觉可以进行图像引导或切开活检，并且不符合第 3.1.14.1 节中描述的“易于接近的疾病”的标准，需要作为本协议的一部分进行基线活检。 这些部位可能包括但不限于：肝脏、淋巴结、软组织、肺、胸壁和骨骼。 第 1 周期活检和疾病进展时的活检是可选的。
    • 根据标准机构指南，活检可以通过局部麻醉或静脉清醒镇静来完成。
    • 如果活检需要全身麻醉，则只有在出于临床原因（即有临床指征）需要获取组织的情况下才允许进行，否则会被丢弃的多余组织随后用于研究目的。 如果活组织检查需要全身麻醉，则该部位的活组织检查仅用于研究目的，没有并存的临床适应症，此协议不允许。
    • 为本方案的目的而接受研究性活检程序并且获得的组织不充分的患者仍然符合条件，并且不需要为了进入研究而接受重复活检。
    • 一些患者可能在最近的疾病进展时进行了临床指征的活检。 如果该标本可用于本协议中描述的相关研究，则不需要额外的治疗前活检。
    • 将在疾病进展时联系患者，提供可选的组织样本；但是，进展活检的时间是可选的。

  • 其他患者

    • 没有活检可及疾病的患者不需要接受活检作为参与研究的一部分。
    • 此外，正在接受治疗剂量的抗凝剂治疗的患者不需要在参与研究时进行活组织检查。 尽管主治医师进行了抗凝（即皮肤穿刺活检等），但如果感觉在临床上合适，则允许进行活检，根本不需要。
    • 转移性疾病的部位和疾病无法进行活检的原因应记录在病历和病例报告表中。
    • 未接受基线活检的患者必须在方案治疗开始前获得总体 PI 批准的研究参与。 只有患有无法进行活检的疾病的患者才可以进入研究，而无需进行基线活检。

• 参与者必须具有如下定义的正常器官和骨髓功能：

  • 中性粒细胞绝对计数≥1,500/mcL
  • 血小板≥100,000/mcL
  • Hgb ≥9 mg/dL（可能是输血后）

  • 总胆红素≤1.5 X 机构正常上限（患有

    ---- 记录的吉尔伯特病允许总胆红素高达 3X ULN）

  • 如果没有肝转移，AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2.5 X 机构上限；如果存在肝转移，则≤ 5 X 机构上限。
  • 肌酐≤ 2X 机构正常上限
  • 基线 QTc ≤ 480 毫秒
• 能够服用口服药物。
• palbociclib 和 bazedoxifene 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 如果出于任何原因，女性在参与本研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的主治医生。
• 通过使用 GNRH 激动剂而进入绝经后的女性和男性需要在方案治疗期间和最后一剂 palbociclib 和巴多昔芬后的 6 个月内采取充分的避孕措施。 充分避孕被定义为患者和/或伴侣采用一种高效的非激素避孕方式或两种有效的非激素避孕方式。

• 高效的非激素避孕方法在持续和正确使用时导致低失败率（即每年低于 1%）被认为是高效的避孕方式。 以下非激素避孕方法是可以接受的：

  • 当这符合患者喜欢的和通常的生活方式时，才是真正的禁欲。 [定期禁欲（例如日历、排卵、症状性排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法]。

  • 男性绝育（有适当的输精管结扎术后文件证明射精中没有精子）。 对于女性患者，输精管切除术的男性伴侣应该是唯一的伴侣。

    - - 或者

  • 有效的非激素避孕

或者，可以改用以下两种有效的避孕方式：

• 放置非激素宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS)。 应考虑所用设备的类型，因为某些类型（例如钢线或铜线）的故障率较高。
• 带杀精泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/栓剂的避孕套。

• 带有杀精泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/栓剂的封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）。 屏障避孕药的使用应始终辅以杀精子剂的使用。

  - 应注意以下事项：

• 失败率表明，当单独使用时，隔膜和避孕套并不是非常有效的避孕方式。 因此，使用额外的杀精子剂确实提供了额外的理论上的避孕保护。

• 然而，当整个精液溢出时，单独使用杀精子剂无法有效预防怀孕。 因此，杀精剂不是避孕的屏障方法，不应单独使用。

  • 应当指出，需要两种形式的有效避孕。 双屏障方法是可以接受的，它被定义为带有杀精泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/栓剂的避孕套和封闭帽（隔膜或宫颈/拱顶帽）。 在进入研究之前至少连续 3 个月服用 GnRH 激动剂的绝经前妇女符合条件。 该组中的女性必须在方案治疗期间继续使用 GnRH 激动剂。 应告知此类患者单独使用 GnRH 激动剂可能不足以避孕，在进入研究之前和参与研究期间应采取充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）。
  • 能够理解并愿意签署书面知情同意书。

排除标准：

• 先前使用 CDK4/6 抑制剂和/或巴多昔芬治疗。
• 参与者不得接受任何其他调查代理。
• 与商业药物或其他药物同时治疗以治疗参与者的恶性肿瘤，包括内分泌治疗、化疗和/或靶向治疗，双膦酸盐和 GnRH 激动剂除外，详见第 3.1.4 节 和 3.1.9。
• 未经治疗或进行性脑转移。 接受过治疗的脑转移患者不需要慢性皮质类固醇来控制症状是符合条件的。
• 根据治疗研究者的意见，未决的内脏危机。
• 归因于与 palbociclib 和/或 bazedoxifene 具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
• 接受任何 CYP3A 同工酶强抑制剂或诱导剂的药物或物质的参与者不符合资格。 附录 D 中提供了包含已知或可能与 CYP3A 同工酶相互作用的药物和物质的列表。由于这些药物的列表不断变化，因此定期查阅经常更新的列表非常重要，例如 http://medicine .iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx；诸如 Physicians' Desk Reference 之类的医学参考文本也可能提供此信息。 作为注册/知情同意程序的一部分，将告知患者与其他药物相互作用的风险，以及如果需要开新药或患者正在考虑使用新的非处方药或草药产品。
• 目前使用的已知会延长 QT 间期的药物（见附录 C）
• 需要免疫抑制的同种异体器官移植受试者。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况。 遵守研究要求的能力将由每位研究者在筛选研究参与时进行评估。
• 孕妇被排除在本研究之外，因为 palbociclib 和 bazedoxifene 对发育中胎儿的影响尚不清楚。 在进入研究之前应停止母乳喂养。
• 除以下情况外，有不同恶性肿瘤病史的个人不符合资格。 有其他恶性肿瘤病史的个体如果至少 5 年没有疾病并且被研究者认为该恶性肿瘤复发的风险较低，则符合条件。 如果在过去 5 年内得到诊断和治疗，患有以下癌症的个人符合资格：乳腺导管原位癌、宫颈原位癌以及皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌。
• 接受联合抗逆转录病毒治疗的患者，即那些 HIV 阳性的患者，由于可能与 Palbociclib 发生药代动力学相互作用或显着的免疫抑制，因此不符合条件。