Une étude sur le palbociclib en association avec le bazédoxifène dans le cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs

Critère d'intégration:

• Les participants doivent avoir un cancer du sein invasif confirmé histologiquement, métastatique ou localement avancé non résécable. La documentation histologique du cancer du sein métastatique/récidivant n'est pas requise s'il existe des preuves sans équivoque de récidive du cancer du sein.
• Cancer du sein positif aux récepteurs des œstrogènes et/ou de la progestérone (> 10 % de coloration), tel que déterminé par la pathologie du ou des sites primitifs ou métastatiques. La confirmation centrale n'est pas nécessaire.
• HER2 négatif, défini comme 0-1+ par immunohistochimie ou FISH négatif (nombre de copies HER2 <6 et ratio HER2/CEP17 < 2,0). La confirmation centrale n'est pas nécessaire.

• Les femmes ménopausées sont éligibles. La postménopause est définie comme l'un des éléments suivants :

  • Âge ≥60 ans
  • Âge <60 ans et aménorrhée depuis 12 mois ou plus (en l'absence de chimiothérapie, de tamoxifène, de torémifène ou de suppression ovarienne) et FSH et œstradiol dans la plage postménopausique par plage normale locale.
  • Les femmes préménopausées qui ont pris un agoniste de la GnRH pendant au moins 3 mois consécutifs avant l'entrée à l'étude sont éligibles. Les femmes de ce groupe DOIVENT rester sous agoniste de la GnRH pendant toute la durée du protocole de traitement.
  • Statut-post ovariectomie bilatérale-Après cicatrisation adéquate post-chirurgie.
  • Femmes, âge ≥18 ans. Les hommes sont exclus.
  • Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation du palbociclib et du bazédoxifène chez les participants de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude. De plus, le cancer du sein est extrêmement rare chez les personnes de moins de 18 ans.
• Les participants doivent avoir une maladie mesurable par RECIST 1.1. Voir la section 11 pour la définition de maladie mesurable.
• La maladie osseuse uniquement s'il existe des lésions lytiques est également autorisée et la réponse au traitement sera évaluée sur la base des critères du MD Anderson. Voir rubrique 11.

• Cancer du sein endocrino-résistant, défini comme :

  • Rechute sous hormonothérapie adjuvante ou dans l'année suivant la fin de l'hormonothérapie adjuvante

    --- -ou-

  • Progression dans au moins une ligne d'hormonothérapie pour le cancer du sein métastatique ou localement avancé. Il n'y a pas de limite au nombre de traitements endocriniens antérieurs reçus.
  • Les patientes peuvent avoir reçu jusqu'à une première ligne de chimiothérapie pour un cancer du sein localement avancé métastatique ou non résécable.
  • Les patients peuvent avoir initié un traitement par bisphosphonates avant le début du protocole de traitement. Le traitement par bisphosphonates peut se poursuivre pendant le protocole de traitement. Ces patients auront des lésions osseuses considérées comme évaluables pour la progression
  • Les patients doivent être à au moins 2 semaines d'une chimiothérapie ou d'une radiothérapie antérieure, ou de tout produit médicamenteux expérimental, avec une récupération adéquate de la toxicité à la ligne de base, ou un grade < 1, à l'exception de l'alopécie et des bouffées de chaleur. Il n'y a pas de période de sevrage pour une hormonothérapie antérieure.
• Statut de performance ECOG 0-1 (Annexe A)
• Espérance de vie supérieure à 3 mois

• Volonté de subir une biopsie de recherche dans les circonstances suivantes :

  • Patients atteints d'une "maladie facilement accessible"

    • Les patients atteints d'une maladie de la peau ou de la paroi thoracique se prêtant à une biopsie à l'emporte-pièce sous anesthésie locale doivent subir une biopsie de base et une biopsie au moment de la progression de la maladie dans le cadre de ce protocole.
    • Les patients présentant une masse mammaire ou un ganglion lymphatique axillaire se prêtant à une biopsie au trocart guidée par l'image doivent également subir une biopsie de base et une biopsie au moment de la progression de la maladie dans le cadre de ce protocole.
    • Les patients présentant un liquide d'ascite malin ou un épanchement pleural malin d'un volume suffisant pour pouvoir être tapoté (en cabinet ou guidé par l'image) doivent également subir un tapotement de base et un tapotement au moment de la progression de la maladie dans le cadre de ce protocole .
    • Les patients qui subissent une procédure de biopsie de recherche aux fins de ce protocole, et chez qui des tissus inadéquats sont obtenus, sont toujours éligibles et ne sont pas tenus de subir une nouvelle biopsie pour participer à l'étude.
    • Les patients seront approchés au cours du cycle 1 pour fournir un échantillon de tissu facultatif à ce moment-là ; cependant, cette biopsie sera facultative.

  • Patients atteints de "maladie accessible"

    • Les patients dont les sites sont jugés accessibles à une biopsie guidée par imagerie ou incisionnelle de l'avis de l'oncologue traitant du patient et du médecin effectuant la procédure, et ne répondant pas aux critères de « maladie facilement accessible » tels que décrits à la section 3.1.14.1, sont requis subir une biopsie de base dans le cadre de ce protocole. Ces sites peuvent inclure, mais sans s'y limiter : le foie, les ganglions lymphatiques, les tissus mous, les poumons, la paroi thoracique et les os. La biopsie du cycle 1 et la biopsie au moment de la progression de la maladie sont facultatives.
    • Les biopsies peuvent être effectuées sous anesthésie locale ou sédation consciente intraveineuse, conformément aux directives institutionnelles standard.
    • Si une biopsie nécessite une anesthésie générale, elle n'est autorisée que si l'acquisition de tissu est nécessaire pour des raisons cliniques (c'est-à-dire si elle est cliniquement indiquée), et l'excès de tissu qui aurait autrement été jeté est ensuite utilisé à des fins de recherche. Si une biopsie nécessite une anesthésie générale, une biopsie de ce site à des fins de recherche uniquement, sans indication clinique coexistante, n'est pas autorisée dans ce protocole.
    • Les patients qui subissent une procédure de biopsie de recherche aux fins de ce protocole, et chez qui des tissus inadéquats sont obtenus, sont toujours éligibles et ne sont pas tenus de subir une nouvelle biopsie pour participer à l'étude.
    • Certains patients peuvent avoir eu une biopsie cliniquement indiquée lors de la progression récente de la maladie. Aucune biopsie supplémentaire avant le traitement n'est requise si cet échantillon peut être utilisé pour les études corrélatives décrites dans ce protocole.
    • Les patients seront approchés au moment de la progression pour fournir un échantillon de tissu facultatif à ce moment-là ; cependant, le moment de la progression de la biopsie sera facultatif.

  • Autres malades

    • Les patients qui n'ont pas de maladie accessible à la biopsie ne sont pas tenus de subir une biopsie dans le cadre de la participation à l'étude.
    • De plus, les patients qui sont traités avec des doses thérapeutiques d'anticoagulant(s) ne sont pas tenus de subir une biopsie dans le cadre de la participation à l'étude. Si elle est jugée cliniquement appropriée malgré l'anticoagulation (c'est-à-dire une biopsie cutanée à l'emporte-pièce, etc.) par le médecin traitant, une biopsie est autorisée, elle n'est tout simplement pas nécessaire.
    • Les sites de la maladie métastatique et la raison pour laquelle la maladie n'est pas accessible à la biopsie doivent être documentés dans le dossier médical et le(s) formulaire(s) de rapport de cas.
    • Les patients qui ne subissent pas de biopsie de base doivent faire approuver leur participation à l'étude par le PI général avant le début du protocole de traitement. Seuls les patients qui ont une maladie inaccessible à la biopsie peuvent entrer dans l'étude sans l'exigence d'une biopsie de base.

• Les participants doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mcL
  • Plaquettes ≥100 000/mcL
  • Hb ≥9 mg/dL (qui peut être post-transfusionnelle)

  • Bilirubine totale ≤ 1,5 X limite supérieure de la normale institutionnelle (patients avec

    ---- la maladie de Gilbert documentée est autorisée bilirubine totale jusqu'à 3X LSN)

  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 X la limite supérieure de l'établissement en l'absence de métastases hépatiques ; et ≤ 5 X limite supérieure institutionnelle si des métastases hépatiques sont présentes.
  • Créatinine ≤ 2X limite supérieure institutionnelle de la normale
  • QTc de base ≤ 480 ms
• Capacité à prendre des médicaments par voie orale.
• Les effets du palbociclib et du bazédoxifène sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Si, pour une raison quelconque, une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Les femmes devenues ménopausées grâce à l'utilisation d'agonistes de la GNRH et les hommes doivent utiliser une contraception adéquate pendant la durée du protocole de traitement et pendant 6 mois après la dernière dose de palbociclib et de bazédoxifène. Une contraception adéquate est définie comme une forme de contraception non hormonale hautement efficace ou deux formes efficaces de contraception non hormonale par la patiente et/ou son partenaire.

• Contraception non hormonale hautement efficace Les méthodes de contraception qui entraînent un faible taux d'échec (c'est-à-dire moins de 1 % par an) lorsqu'elles sont utilisées régulièrement et correctement sont considérées comme des formes de contraception hautement efficaces. Les méthodes de contraception non hormonales suivantes sont acceptables :

  • Vraie abstinence lorsqu'elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient. [L'abstinence périodique (par exemple, le calendrier, l'ovulation, les méthodes post-ovulation symptothermiques) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables].

  • Stérilisation masculine (avec documentation post-vasectomie appropriée de l'absence de spermatozoïdes dans l'éjaculat). Pour les patientes, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire.

    --- OU

  • Contraception non hormonale efficace

Alternativement, deux des formes de contraception efficaces suivantes peuvent être utilisées à la place :

• Placement d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (DIU) non hormonal. Il convient de tenir compte du type d'appareil utilisé, car des taux de défaillance plus élevés sont indiqués pour certains types, par exemple, les fils d'acier ou de cuivre.
• Préservatif avec mousse/gel/film/crème/suppositoire spermicide.

• Capuchon occlusif (diaphragme ou capes cervicales/de voûte) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire spermicide. L'utilisation de contraceptifs barrières doit toujours être complétée par l'utilisation de spermicides.

  - Il convient de noter ce qui suit :

• Les taux d'échec indiquent que, lorsqu'ils sont utilisés seuls, le diaphragme et l'ondom ne sont pas des formes de contraception très efficaces. Par conséquent, l'utilisation de spermicides supplémentaires confère une protection contraceptive théorique supplémentaire.

• Cependant, les spermicides seuls sont inefficaces pour prévenir la grossesse lorsque tout l'éjaculat est renversé. Par conséquent, les spermicides ne constituent pas une méthode contraceptive de barrière et ne doivent pas être utilisés seuls.

  • Il convient de noter que deux formes de contraception efficaces sont nécessaires. Une méthode à double barrière est acceptable, définie comme un préservatif et une cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire spermicide. Les femmes préménopausées qui ont pris un agoniste de la GnRH pendant au moins 3 mois consécutifs avant l'entrée à l'étude sont éligibles. Les femmes de ce groupe DOIVENT rester sous agoniste de la GnRH pendant toute la durée du protocole de traitement. Ces patients doivent être informés que les agonistes de la GnRH seuls peuvent ne pas constituer une contraception adéquate et qu'une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude doit être utilisée.
  • Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur par un inhibiteur de CDK4/6 et/ou du bazédoxifène.
• Les participants peuvent ne pas recevoir d'autres agents expérimentaux.
• Traitement concomitant avec des agents commerciaux ou d'autres agents dans le but de traiter la malignité du participant, y compris l'hormonothérapie, la chimiothérapie et/ou la thérapie ciblée, à l'exception des bisphosphonates et des agonistes de la GnRH, comme détaillé dans les sections 3.1.4 et 3.1.9.
• Métastases cérébrales non traitées ou progressives. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées ne nécessitant pas de corticostéroïdes chroniques pour le contrôle des symptômes sont éligibles.
• Crise viscérale en attente, de l'avis de l'investigateur traitant.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au palbociclib et/ou au bazédoxifène.
• Les participants recevant des médicaments ou des substances qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs des isoenzymes CYP3A ne sont pas éligibles. Des listes comprenant des médicaments et des substances connues ou susceptibles d'interagir avec les isoenzymes CYP3A sont fournies à l'annexe D. Étant donné que les listes de ces agents changent constamment, il est important de consulter régulièrement une liste fréquemment mise à jour telle que http://medicine .iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx ; des textes de référence médicaux tels que le Physicians' Desk Reference peuvent également fournir ces informations. Dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes.
• Utilisation actuelle de médicaments connus pour allonger l'intervalle QT (voir l'annexe C)
• Sujets avec une allogreffe d'organe nécessitant une immunosuppression.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude. La capacité à se conformer aux exigences de l'étude doit être évaluée par chaque chercheur au moment de la sélection pour la participation à l'étude.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car les effets du palbociclib et du bazédoxifène sur un fœtus en développement sont inconnus. L'allaitement doit être interrompu avant l'entrée dans l'étude.
• Les personnes ayant des antécédents de malignité différente ne sont pas éligibles, sauf dans les circonstances suivantes. Les personnes ayant des antécédents d'autres tumeurs malignes sont éligibles si elles sont sans maladie depuis au moins 5 ans et sont considérées par l'investigateur comme présentant un faible risque de récidive de cette tumeur maligne. Les personnes atteintes des cancers suivants sont éligibles si elles ont été diagnostiquées et traitées au cours des 5 dernières années : carcinome canalaire in situ du sein, cancer du col de l'utérus in situ et carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau.
• Les patients sous thérapie antirétrovirale combinée, c'est-à-dire ceux qui sont séropositifs pour le VIH, ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques ou d'une immunosuppression significative avec le palbociclib.