Eine Studie zu Palbociclib in Kombination mit Bazedoxifen bei Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen einen histologisch bestätigten invasiven Brustkrebs haben, der metastasiert oder lokal fortgeschritten ist und nicht resezierbar ist. Eine histologische Dokumentation eines metastasierten/rezidivierenden Brustkrebses ist nicht erforderlich, wenn eindeutige Hinweise auf ein Wiederauftreten des Brustkrebses vorliegen.
• Östrogen- und/oder Progesteronrezeptor-positiver Brustkrebs (>10 % Färbung), wie anhand der Pathologie von entweder primärer oder metastatischer(n) Stelle(n) bestimmt. Eine zentrale Bestätigung ist nicht erforderlich.
• HER2-negativ, definiert als 0-1+ durch Immunhistochemie oder FISH-negativ (HER2-Kopienzahl < 6 und HER2/CEP17-Verhältnis < 2,0). Eine zentrale Bestätigung ist nicht erforderlich.

• Frauen nach der Menopause sind förderfähig. Postmenopause ist wie folgt definiert:

  • Alter ≥60 Jahre
  • Alter <60 und Amenorrhoe für 12 oder mehr Monate (ohne Chemotherapie, Tamoxifen, Toremifen oder Ovarialsuppression) und FSH und Estradiol im postmenopausalen Bereich gemäß lokalem Normalbereich.
  • Teilnahmeberechtigt sind prämenopausale Frauen, die vor Studienbeginn mindestens 3 aufeinanderfolgende Monate mit einem GnRH-Agonisten behandelt wurden. Frauen in dieser Gruppe MÜSSEN für die Dauer der Protokollbehandlung auf dem GnRH-Agonisten bleiben.
  • Status-nach bilateraler Ovarektomie-Nach angemessener Heilung nach der Operation.
  • Frauen, Alter ≥18 Jahre. Männer sind ausgeschlossen.
  • Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von Palbociclib und Bazedoxifen bei Teilnehmern unter 18 Jahren verfügbar sind, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen. Darüber hinaus ist Brustkrebs bei Personen unter 18 Jahren äußerst selten.
• Die Teilnehmer müssen eine messbare Krankheit nach RECIST 1.1 haben. Siehe Abschnitt 11 für die Definition einer messbaren Erkrankung.
• Nur-Knochen-Krankheit, wenn lytische Läsionen vorhanden sind, ist ebenfalls zulässig und das Ansprechen auf die Behandlung wird auf der Grundlage der MD-Anderson-Kriterien bewertet. Siehe Abschnitt 11.

• Endokrin resistenter Brustkrebs, definiert als entweder:

  • Rückfall während einer adjuvanten endokrinen Therapie oder innerhalb von 1 Jahr nach Abschluss der adjuvanten endokrinen Therapie

    --- -oder-

  • Progression durch mindestens eine Linie der endokrinen Therapie bei metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem Brustkrebs. Die Anzahl vorheriger endokriner Therapien ist nicht begrenzt.
  • Patienten können bis zu eine vorherige Chemotherapielinie für metastasierten oder inoperablen, lokal fortgeschrittenen Brustkrebs erhalten haben.
  • Die Patienten haben möglicherweise eine Bisphosphonattherapie vor Beginn der Protokolltherapie begonnen. Die Bisphosphonattherapie kann während der Protokollbehandlung fortgesetzt werden. Solche Patienten werden Knochenläsionen haben, die für eine Progression auswertbar sind
  • Die Patienten müssen mindestens 2 Wochen von einer vorherigen Chemotherapie oder Strahlentherapie oder einem Prüfarzneimittel entfernt sein, mit einer angemessenen Wiederherstellung der Toxizität auf den Ausgangswert oder Grad <1, mit Ausnahme von Alopezie und Hitzewallungen. Es gibt keine Auswaschphase für eine vorherige endokrine Therapie.
• ECOG-Leistungsstatus 0-1 (Anhang A)
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten

• Bereitschaft zur Durchführung einer Forschungsbiopsie unter folgenden Umständen:

  • Patienten mit „leicht zugänglicher Krankheit“

    • Patienten mit Haut- oder Brustwanderkrankungen, die für eine Stanzbiopsie unter örtlicher Betäubung geeignet sind, müssen sich im Rahmen dieses Protokolls einer Baseline-Biopsie und einer Biopsie zum Zeitpunkt des Fortschreitens der Krankheit unterziehen.
    • Patienten mit einer Masse in der Brust oder einem axillären Lymphknoten, die für eine bildgeführte Kernbiopsie geeignet sind, müssen sich im Rahmen dieses Protokolls auch einer Baseline-Biopsie und einer Biopsie zum Zeitpunkt des Fortschreitens der Krankheit unterziehen.
    • Patienten mit maligner Aszitesflüssigkeit oder einem malignen Pleuraerguss von ausreichendem Volumen, um für eine Punktion zugänglich zu sein (entweder in der Praxis oder bildgeführt), müssen sich im Rahmen dieses Protokolls auch einer Grundlinienpunktion und einer Punktion zum Zeitpunkt des Fortschreitens der Krankheit unterziehen .
    • Patienten, die sich für die Zwecke dieses Protokolls einer Forschungsbiopsie unterziehen und bei denen unzureichendes Gewebe gewonnen wurde, sind weiterhin förderfähig und müssen sich keiner erneuten Biopsie unterziehen, um an der Studie teilnehmen zu können.
    • Die Patienten werden während Zyklus 1 angesprochen, um zu diesem Zeitpunkt eine optionale Gewebeprobe abzugeben; Diese Biopsie ist jedoch optional.

  • Patienten mit „zugänglicher Krankheit“

    • Patienten mit Stellen, die nach Meinung des behandelnden Onkologen des Patienten und des Arztes, der das Verfahren durchführt, für eine bildgeführte Biopsie oder Inzisionsbiopsie zugänglich sind und die die Kriterien für eine „leicht zugängliche Erkrankung“ wie in Abschnitt 3.1.14.1 beschrieben nicht erfüllen, sind erforderlich sich im Rahmen dieses Protokolls einer Baseline-Biopsie zu unterziehen. Solche Stellen können umfassen, sind aber nicht beschränkt auf: Leber, Lymphknoten, Weichgewebe, Lunge, Brustwand und Knochen. Die Zyklus-1-Biopsie und die Biopsie zum Zeitpunkt der Krankheitsprogression sind optional.
    • Biopsien können mit örtlicher Betäubung oder intravenöser Sedierung gemäß den standardmäßigen institutionellen Richtlinien durchgeführt werden.
    • Wenn eine Biopsie eine Vollnarkose erfordert, ist sie nur zulässig, wenn die Entnahme von Gewebe aus klinischen Gründen erforderlich ist (d. h. klinisch indiziert ist) und überschüssiges Gewebe, das sonst verworfen worden wäre, dann für Forschungszwecke verwendet wird. Wenn eine Biopsie eine Vollnarkose erfordert, ist eine Biopsie dieser Stelle nur zu Forschungszwecken ohne eine gleichzeitig bestehende klinische Indikation in diesem Protokoll nicht zulässig.
    • Patienten, die sich für die Zwecke dieses Protokolls einer Forschungsbiopsie unterziehen und bei denen unzureichendes Gewebe gewonnen wurde, sind weiterhin förderfähig und müssen sich keiner erneuten Biopsie unterziehen, um an der Studie teilnehmen zu können.
    • Einige Patienten hatten möglicherweise eine klinisch indizierte Biopsie nach einer kürzlichen Krankheitsprogression. Es ist keine zusätzliche Biopsie vor der Behandlung erforderlich, wenn diese Probe für die in diesem Protokoll beschriebenen korrelativen Studien verwendet werden kann.
    • Die Patienten werden zum Zeitpunkt des Fortschreitens angesprochen, um zu diesem Zeitpunkt eine optionale Gewebeprobe bereitzustellen; Der Zeitpunkt der Progressionsbiopsie ist jedoch optional.

  • Andere Patienten

    • Patienten, die keine durch Biopsie zugängliche Erkrankung haben, müssen sich im Rahmen der Studienteilnahme keiner Biopsie unterziehen.
    • Darüber hinaus müssen sich Patienten, die mit therapeutischen Dosen von Antikoagulanzien behandelt werden, im Rahmen der Studienteilnahme keiner Biopsie unterziehen. Wenn es trotz Antikoagulation (z. B. Hautstanzbiopsie usw.) vom behandelnden Arzt als klinisch angemessen erachtet wird, ist eine Biopsie erlaubt, sie ist einfach nicht erforderlich.
    • Die Stellen der metastasierten Erkrankung und der Grund, warum die Erkrankung nicht bioptisch zugänglich ist, sollten in der Krankenakte und den Fallberichtsformularen dokumentiert werden.
    • Patienten, die sich keiner Baseline-Biopsie unterziehen, müssen ihre Studienteilnahme vor Beginn der Protokolltherapie vom Gesamt-PI genehmigen lassen. Nur Patienten mit einer durch Biopsie nicht zugänglichen Krankheit können an der Studie teilnehmen, ohne dass eine Baseline-Biopsie erforderlich ist.

• Die Teilnehmer müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
  • Blutplättchen ≥100.000/μl
  • Hgb ≥9 mg/dL (kann nach der Transfusion auftreten)

  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (Patienten mit

    ---- dokumentierte Gilbert-Krankheit sind Gesamtbilirubin bis zu 3X ULN erlaubt)

  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze, wenn keine Lebermetastasen vorhanden sind; und ≤ 5 x institutionelle Obergrenze, wenn Lebermetastasen vorhanden sind.
  • Kreatinin ≤ 2X institutionelle Obergrenze des Normalwertes
  • Ausgangs-QTc ≤ 480 ms
• Fähigkeit, orale Medikamente einzunehmen.
• Die Wirkungen von Palbociclib und Bazedoxifen auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie aus irgendeinem Grund schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Frauen, die durch die Anwendung von GNRH-Agonisten postmenopausal gemacht wurden, und Männer müssen für die Dauer der Protokollbehandlung und für 6 Monate nach der letzten Dosis von Palbociclib und Bazedoxifen eine angemessene Empfängnisverhütung anwenden. Eine ausreichende Verhütung ist definiert als eine hochwirksame nicht-hormonelle Form der Empfängnisverhütung oder zwei wirksame Formen der nicht-hormonellen Empfängnisverhütung durch die Patientin und/oder den Partner.

• Hochwirksame nicht-hormonelle Verhütungsmethoden, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer geringen Versagensrate (d. h. weniger als 1 % pro Jahr) führen, gelten als hochwirksame Formen der Empfängnisverhütung. Die folgenden nicht-hormonellen Verhütungsmethoden sind akzeptabel:

  • Echte Abstinenz, wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten entspricht. [Periodische Abstinenz (z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale Methoden nach dem Eisprung) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden].

  • Sterilisation des Mannes (mit entsprechender Dokumentation nach der Vasektomie über das Fehlen von Spermien im Ejakulat). Bei weiblichen Patienten sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner sein.

    --- ODER

  • Effektive nicht-hormonelle Verhütung

Alternativ können stattdessen zwei der folgenden wirksamen Formen der Empfängnisverhütung angewendet werden:

• Platzierung eines nicht-hormonellen Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinpessar (IUS). Der verwendete Gerätetyp sollte berücksichtigt werden, da für bestimmte Typen, z. B. Stahl- oder Kupferdraht, höhere Ausfallraten angegeben werden.
• Kondom mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Zäpfchen.

• Verschlusskappe (Zwerchfell- oder Gebärmutterhals-/Wölbungskappen) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Zäpfchen. Die Anwendung von Barriere-Kontrazeptiva sollte immer durch die Anwendung von Spermizid ergänzt werden.

  - Folgendes ist zu beachten:

• Misserfolgsraten weisen darauf hin, dass das Diaphragma und das Ondom bei alleiniger Anwendung keine hochwirksamen Formen der Empfängnisverhütung sind. Daher verleiht die Verwendung zusätzlicher Spermizide einen zusätzlichen theoretischen Verhütungsschutz.

• Spermizide allein sind jedoch unwirksam, um eine Schwangerschaft zu verhindern, wenn das gesamte Ejakulat verschüttet wird. Daher sind Spermizide keine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung und sollten nicht allein angewendet werden.

  • Es sollte beachtet werden, dass zwei Formen einer wirksamen Empfängnisverhütung erforderlich sind. Eine doppelte Barrieremethode ist akzeptabel, die als Kondom und Verschlusskappe (Diaphragma oder Gebärmutterhals-/Wölbungskappen) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Zäpfchen definiert ist. Teilnahmeberechtigt sind prämenopausale Frauen, die vor Studienbeginn mindestens 3 aufeinanderfolgende Monate mit einem GnRH-Agonisten behandelt wurden. Frauen in dieser Gruppe MÜSSEN für die Dauer der Protokollbehandlung auf dem GnRH-Agonisten bleiben. Solche Patientinnen sollten darauf hingewiesen werden, dass GnRH-Agonisten allein möglicherweise keine angemessene Empfängnisverhütung darstellen und dass eine angemessene Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme angewendet werden sollte.
  • Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Vorbehandlung mit einem CDK4/6-Inhibitor und/oder Bazedoxifen.
• Die Teilnehmer erhalten möglicherweise keine anderen Prüfsubstanzen.
• Gleichzeitige Behandlung mit handelsüblichen Wirkstoffen oder anderen Wirkstoffen zur Behandlung der bösartigen Erkrankung des Teilnehmers, einschließlich endokriner Therapie, Chemotherapie und/oder zielgerichteter Therapie, mit Ausnahme von Bisphosphonaten und GnRH-Agonisten, wie in Abschnitt 3.1.4 beschrieben und 3.1.9.
• Unbehandelte oder fortschreitende Hirnmetastasen. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen, die keine chronischen Kortikosteroide zur Symptomkontrolle benötigen, sind geeignet.
• Ausstehende viszerale Krise nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Palbociclib und/oder Bazedoxifen zurückzuführen sind.
• Teilnehmer, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A-Isoenzymen sind, sind nicht teilnahmeberechtigt. Listen mit Medikamenten und Substanzen, von denen bekannt ist oder dass sie möglicherweise mit den CYP3A-Isoenzymen interagieren, finden Sie in Anhang D. Da sich die Listen dieser Wirkstoffe ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte Liste wie http://medicine zu konsultieren .iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medizinische Referenztexte wie die Physicians' Desk Reference können diese Informationen ebenfalls enthalten. Im Rahmen der Registrierung/Einverständniserklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen beraten und darüber, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Medikament in Erwägung zieht oder pflanzliches Produkt.
• Aktuelle Einnahme von Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern (siehe Anhang C)
• Patienten mit Organallotransplantat, die eine Immunsuppression benötigen.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden. Die Fähigkeit, die Studienanforderungen zu erfüllen, muss von jedem Prüfer zum Zeitpunkt des Screenings auf Studienteilnahme beurteilt werden.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die Auswirkungen von Palbociclib und Bazedoxifen auf einen sich entwickelnden Fötus unbekannt sind. Das Stillen sollte vor Eintritt in die Studie abgebrochen werden.
• Personen mit einer Vorgeschichte einer anderen Malignität sind außer unter den folgenden Umständen nicht förderfähig. Personen mit einer Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen sind geeignet, wenn sie seit mindestens 5 Jahren krankheitsfrei sind und nach Ansicht des Prüfarztes ein geringes Risiko für das Wiederauftreten dieser bösartigen Erkrankung aufweisen. Personen mit den folgenden Krebsarten sind förderfähig, wenn sie innerhalb der letzten 5 Jahre diagnostiziert und behandelt wurden: Duktalkarzinom in situ der Brust, Gebärmutterhalskrebs in situ und Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut.
• Patienten unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie, d. h. solche, die HIV-positiv sind, kommen aufgrund des Potenzials für pharmakokinetische Wechselwirkungen oder einer signifikanten Immunsuppression mit Palbociclib nicht in Frage.