Исследование палбоциклиба в комбинации с базедоксифеном при раке молочной железы с положительной реакцией на гормональные рецепторы

Критерии включения:

• Участники должны иметь гистологически подтвержденный инвазивный рак молочной железы, который является метастатическим или нерезектабельным местнораспространенным. Гистологическая документация метастатического/рецидивирующего рака молочной железы не требуется, если имеются однозначные доказательства рецидива рака молочной железы.
• Эстроген- и/или прогестерон-рецептор-положительный рак молочной железы (окрашивание >10%), что определяется патологией из первичного или метастатического(ых) очага(ов). Центральное подтверждение не требуется.
• HER2-отрицательный, определяемый как 0-1+ с помощью иммуногистохимии или FISH-отрицательный (количество копий HER2 <6 и соотношение HER2/CEP17 <2,0). Центральное подтверждение не требуется.

• Женщины в постменопаузе имеют право. Постменопауза определяется как любое из следующего:

  • Возраст ≥60 лет
  • Возраст <60 лет и аменорея в течение 12 и более месяцев (при отсутствии химиотерапии, тамоксифена, торемифена или подавления яичников), ФСГ и эстрадиол в постменопаузальном диапазоне в пределах местного нормального диапазона.
  • Женщины в пременопаузе, принимающие агонисты ГнРГ не менее 3 месяцев подряд до включения в исследование, имеют право на участие. Женщины в этой группе ДОЛЖНЫ оставаться на агонисте ГнРГ в течение всего периода лечения по протоколу.
  • Статус после двусторонней овариэктомии - после адекватного заживления после операции.
  • Женщины, возраст ≥18 лет. Исключаются мужчины.
  • Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при использовании палбоциклиба и базедоксифена у участников в возрасте до 18 лет, дети исключены из этого исследования. Кроме того, рак молочной железы крайне редко встречается у лиц моложе 18 лет.
• Участники должны иметь измеримое заболевание по RECIST 1.1. См. раздел 11 для определения измеримого заболевания.
• Допускается поражение только костей при наличии литических поражений, и ответ на лечение будет оцениваться на основе критериев MD Anderson. См. раздел 11.

• Эндокринно-резистентный рак молочной железы, определяемый как:

  • Рецидив во время адъювантной эндокринной терапии или в течение 1 года после завершения адъювантной эндокринной терапии

    --- -или-

  • Прогрессирование по крайней мере одной линии эндокринной терапии метастатического или местно-распространенного рака молочной железы. Нет ограничений на количество предшествующих эндокринных терапий.
  • Пациенты, возможно, получили до одной предшествующей линии химиотерапии по поводу метастатического или нерезектабельного местно-распространенного рака молочной железы.
  • Пациенты могли начать терапию бисфосфонатами до начала терапии по протоколу. Терапия бисфосфонатами может продолжаться во время лечения по протоколу. Такие пациенты будут иметь поражения костей, которые считаются оцениваемыми для прогрессирования.
  • У пациентов должно быть не менее 2 недель после предшествующей химиотерапии или лучевой терапии или любого исследуемого лекарственного препарата с адекватным восстановлением токсичности до исходного уровня или степени <1, за исключением алопеции и приливов. Для предшествующей эндокринной терапии периода вымывания не существует.
• Статус производительности ECOG 0-1 (Приложение A)
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев

• Готовность пройти исследовательскую биопсию при следующих обстоятельствах:

  • Пациенты с «легкодоступной болезнью»

    • Пациенты с заболеваниями кожи или грудной клетки, поддающиеся пункционной биопсии под местной анестезией, должны пройти исходную биопсию и биопсию во время прогрессирования заболевания в рамках этого протокола.
    • Пациенты с массой молочной железы или подмышечным лимфатическим узлом, поддающиеся толстой биопсии под визуальным контролем, также должны пройти базовую биопсию и биопсию во время прогрессирования заболевания в рамках этого протокола.
    • Пациентам со злокачественным асцитическим выпотом или злокачественным плевральным выпотом достаточного объема для проведения пункции (либо в кабинете врача, либо под визуальным контролем) также необходимо пройти исходную пункция и пункция во время прогрессирования заболевания в рамках этого протокола. .
    • Пациенты, которые проходят процедуру исследовательской биопсии для целей настоящего протокола и у которых получена неадекватная ткань, по-прежнему имеют право на участие и не обязаны проходить повторную биопсию для включения в исследование.
    • Пациентам будет предложено во время цикла 1 предоставить дополнительный образец ткани в это время; однако эта биопсия будет необязательной.

  • Пациенты с «доступной болезнью»

    • Требуются пациенты с участками, доступными для биопсии под визуальным контролем или послеоперационной биопсии, по мнению лечащего онколога пациента и врача, выполняющего процедуру, и не отвечающих критериям «легкодоступного заболевания», как описано в Разделе 3.1.14.1. пройти базовую биопсию в рамках этого протокола. Такие участки могут включать, но не ограничиваться ими: печень, лимфатические узлы, мягкие ткани, легкие, грудную стенку и кости. Биопсия цикла 1 и биопсия во время прогрессирования заболевания необязательны.
    • Биопсия может быть выполнена под местной анестезией или внутривенной седацией в сознании в соответствии со стандартными институциональными рекомендациями.
    • Если для биопсии требуется общая анестезия, то она допускается только в том случае, если получение ткани необходимо по клиническим причинам (т. Если биопсия требует общей анестезии, то биопсия этого участка только в исследовательских целях без сопутствующих клинических показаний не допускается в соответствии с этим протоколом.
    • Пациенты, которые проходят процедуру исследовательской биопсии для целей настоящего протокола и у которых получена неадекватная ткань, по-прежнему имеют право на участие и не обязаны проходить повторную биопсию для включения в исследование.
    • Некоторым пациентам может быть назначена биопсия по клиническим показаниям после недавнего прогрессирования заболевания. Никакой дополнительной биопсии перед лечением не требуется, если этот образец можно использовать для корреляционных исследований, описанных в этом протоколе.
    • Пациентам будет предложено во время прогрессирования предоставить дополнительный образец ткани в это время; однако время прогрессирования биопсии будет необязательным.

  • Другие пациенты

    • Пациентам, у которых заболевание недоступно для биопсии, биопсия в рамках участия в исследовании не требуется.
    • Кроме того, пациентам, получающим лечение антикоагулянтами в терапевтических дозах, не требуется биопсия в рамках участия в исследовании. Если лечащий врач считает это клинически целесообразным, несмотря на антикоагулянтную биопсию (например, биопсию кожи и т. Д.), Биопсия разрешена, она просто не требуется.
    • Места метастазирования и причины, по которым болезнь недоступна для биопсии, должны быть задокументированы в медицинской карте и форме(ах) истории болезни.
    • Пациенты, которым не проводят базовую биопсию, должны получить разрешение на участие в исследовании от общего ИП до начала терапии по протоколу. Только пациенты с заболеванием, недоступным для биопсии, могут быть включены в исследование без необходимости проведения исходной биопсии.

• Участники должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1500/мкл
  • Тромбоциты ≥100 000/мкл
  • Hgb ≥9 мг/дл (что может быть после трансфузии)

  • Общий билирубин ≤1,5 ​​X верхней институциональной границы нормы (пациенты с

    ---- при документально подтвержденной болезни Жильбера допускается превышение общего билирубина до 3х ВГН)

  • АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 X верхний установленный предел, если нет метастазов в печень; и ≤ 5 X установленный верхний предел, если присутствуют метастазы в печени.
  • Креатинин ≤ 2X институциональный верхний предел нормы
  • Базовый QTc ≤ 480 мс
• Возможность приема пероральных препаратов.
• Влияние палбоциклиба и базедоксифена на развивающийся плод человека неизвестно. Если по какой-либо причине женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Женщины, у которых наступила постменопауза в результате применения агонистов ГНРГ, и мужчины должны использовать адекватную контрацепцию в течение всего периода лечения по протоколу и в течение 6 месяцев после приема последней дозы палбоциклиба и базедоксифена. Адекватная контрацепция определяется как одна высокоэффективная негормональная форма контрацепции или две эффективные формы негормональной контрацепции пациентом и/или партнером.

• Высокоэффективные негормональные методы контрацепции. Методы контроля над рождаемостью, которые при последовательном и правильном использовании приводят к низкой частоте неудач (т. е. менее 1% в год), считаются высокоэффективными формами контрацепции. Допустимы следующие негормональные методы контрацепции:

  • Истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента. [Периодическое воздержание (например, календарь, овуляция, симптотермальные постовуляционные методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции].

  • Мужская стерилизация (с соответствующим поствазэктомическим документированием отсутствия сперматозоидов в эякуляте). Для пациентов женского пола мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером.

    --- ИЛИ

  • Эффективная негормональная контрацепция

В качестве альтернативы можно использовать две из следующих эффективных форм контрацепции:

• Установка негормональной внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС). Следует учитывать тип используемого устройства, поскольку для определенных типов указана более высокая частота отказов, например, для стальной или медной проволоки.
• Презерватив со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/суппозиторием.

• Окклюзионный колпачок (диафрагмальный или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/суппозиторием. Использование барьерных контрацептивов всегда должно дополняться применением спермицидов.

  - Следует отметить следующее:

• Частота неудач указывает на то, что диафрагма и презерватив при самостоятельном использовании не являются высокоэффективными формами контрацепции. Таким образом, использование дополнительных спермицидов обеспечивает дополнительную теоретическую контрацептивную защиту.

• Однако одни только спермициды неэффективны для предотвращения беременности, когда весь эякулят выливается. Следовательно, спермициды не являются барьерным методом контрацепции и не должны использоваться отдельно.

  • Следует отметить, что требуются две формы эффективной контрацепции. Приемлем метод двойного барьера, который определяется как использование презерватива и окклюзионного колпачка (диафрагмы или цервикального/сводчатого колпачка) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/суппозиторием. Женщины в пременопаузе, принимающие агонисты ГнРГ не менее 3 месяцев подряд до включения в исследование, имеют право на участие. Женщины в этой группе ДОЛЖНЫ оставаться на агонисте ГнРГ в течение всего периода лечения по протоколу. Такие пациенты должны быть проинформированы о том, что агонисты ГнРГ сами по себе могут быть неадекватной контрацепцией и что следует использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) до включения в исследование и в течение всего периода участия в нем.
  • Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

Критерий исключения:

• Предварительное лечение ингибитором CDK4/6 и/или базедоксифеном.
• Участники не могут получать какие-либо другие исследовательские агенты.
• Параллельное лечение коммерческими агентами или другими агентами с целью лечения злокачественного новообразования участника, включая эндокринную терапию, химиотерапию и/или таргетную терапию, за исключением бисфосфонатов и агонистов ГнРГ, как подробно описано в разделах 3.1.4. и 3.1.9.
• Нелеченные или прогрессирующие метастазы в головной мозг. Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг, не нуждающиеся в постоянном приеме кортикостероидов для контроля симптомов, имеют право на участие.
• В ожидании висцерального криза, по мнению лечащего исследователя.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с палбоциклибом и/или базедоксифеном.
• Участники, получающие какие-либо лекарства или вещества, которые являются сильными ингибиторами или индукторами изоферментов CYP3A, не допускаются. Списки, включающие лекарства и вещества, известные или потенциально взаимодействующие с изоферментами CYP3A, представлены в Приложении D. Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому списку, такому как http://medicine. .iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; медицинские справочные тексты, такие как настольный справочник врачей, также могут содержать эту информацию. В рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами, а также о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент подумывает о новом безрецептурном лекарстве или растительный продукт.
• Использование в настоящее время препаратов, которые, как известно, удлиняют интервал QT (см. Приложение C)
• Субъекты с аллотрансплантатом органов, требующие иммуносупрессии.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования. Способность соответствовать требованиям исследования должна оцениваться каждым исследователем во время скрининга для участия в исследовании.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку влияние палбоциклиба и базедоксифена на развивающийся плод неизвестно. Грудное вскармливание следует прекратить до включения в исследование.
• Лица с историей другого злокачественного новообразования не имеют права, за исключением следующих обстоятельств. Лица с другими злокачественными новообразованиями в анамнезе имеют право на участие, если у них не было признаков заболевания в течение как минимум 5 лет и, по мнению исследователя, они имеют низкий риск рецидива этого злокачественного новообразования. Лица со следующими видами рака имеют право на участие, если они были диагностированы и лечились в течение последних 5 лет: протоковая карцинома молочной железы in situ, рак шейки матки in situ и базальноклеточная или плоскоклеточная карцинома кожи.
• Пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, т. е. ВИЧ-позитивные, не допускаются из-за возможного фармакокинетического взаимодействия или значительной иммуносупрессии при приеме палбоциклиба.