Badanie palbocyklibu w połączeniu z bazedoksyfenem w raku piersi z dodatnim receptorem hormonalnym

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć potwierdzony histologicznie inwazyjny rak piersi z przerzutami lub nieoperacyjny, miejscowo zaawansowany. Dokumentacja histologiczna przerzutowego/nawrotowego raka piersi nie jest wymagana, jeśli istnieją jednoznaczne dowody na nawrót raka piersi.
• Rak piersi z obecnością receptorów estrogenowych i/lub progesteronowych (barwienie >10%), określony na podstawie patologii z miejsca(-ów) pierwotnego lub przerzutowego. Centralne potwierdzenie nie jest wymagane.
• HER2-ujemny, zdefiniowany jako 0-1+ na podstawie badań immunohistochemicznych lub FISH-ujemny (liczba kopii HER2 <6 i stosunek HER2/CEP17 <2,0). Centralne potwierdzenie nie jest wymagane.

• Kwalifikują się kobiety po menopauzie. Okres pomenopauzalny definiuje się jako którykolwiek z poniższych:

  • Wiek ≥60 lat
  • Wiek <60 lat i brak miesiączki przez 12 lub więcej miesięcy (w przypadku braku chemioterapii, tamoksyfenu, toremifenu lub zahamowania czynności jajników) oraz FSH i estradiol w zakresie pomenopauzalnym w lokalnym zakresie normy.
  • Kwalifikują się kobiety przed menopauzą, które przyjmowały agonistę GnRH przez co najmniej 3 kolejne miesiące przed włączeniem do badania. Kobiety w tej grupie MUSZĄ pozostać na agonistach GnRH przez cały czas trwania protokołu leczenia.
  • Stan po obustronnym wycięciu jajników — po odpowiednim wygojeniu po operacji.
  • Kobiety w wieku ≥18 lat. Mężczyźni są wykluczeni.
  • Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania palbocyklibu i bazedoksyfenu u uczestników w wieku <18 lat, z tego badania wykluczono dzieci. Ponadto rak piersi występuje niezwykle rzadko u osób poniżej 18 roku życia.
• Uczestnicy muszą mieć mierzalną chorobę według RECIST 1.1. Patrz rozdział 11, aby zapoznać się z definicją mierzalnej choroby.
• Dozwolona jest również choroba samych kości, jeśli występują zmiany lityczne, a odpowiedź na leczenie zostanie oceniona na podstawie kryteriów MD Anderson. Patrz sekcja 11.

• Rak piersi oporny na leczenie hormonalne, zdefiniowany jako:

  • Nawrót podczas adjuwantowej terapii hormonalnej lub w ciągu 1 roku od zakończenia adjuwantowej terapii hormonalnej

    --- -Lub-

  • Progresja przez co najmniej jedną linię terapii hormonalnej raka piersi z przerzutami lub miejscowo zaawansowanego. Nie ma ograniczeń co do liczby otrzymanych wcześniej terapii hormonalnych.
  • Pacjenci mogli otrzymać wcześniej maksymalnie jedną linię chemioterapii z powodu miejscowo zaawansowanego raka piersi z przerzutami lub nieoperacyjnego.
  • Pacjenci mogli rozpocząć terapię bisfosfonianami przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem. Terapia bisfosfonianami może być kontynuowana podczas leczenia według protokołu. U takich pacjentów zmiany kostne zostaną uznane za możliwe do oceny pod kątem progresji
  • Pacjenci muszą być co najmniej 2 tygodnie po wcześniejszej chemioterapii lub radioterapii, lub jakimkolwiek badanym produkcie leczniczym, z odpowiednim powrotem toksyczności do wartości wyjściowej lub stopnia <1, z wyjątkiem łysienia i uderzeń gorąca. Nie ma okresu wypłukiwania z wcześniejszej terapii hormonalnej.
• Stan sprawności ECOG 0-1 (Załącznik A)
• Oczekiwana długość życia powyżej 3 miesięcy

• Gotowość do poddania się biopsji badawczej w następujących okolicznościach:

  • Pacjenci z „łatwo dostępną chorobą”

    • Pacjenci z chorobą skóry lub ściany klatki piersiowej kwalifikujący się do biopsji sztancowej w znieczuleniu miejscowym muszą przejść biopsję wyjściową i biopsję w czasie progresji choroby w ramach tego protokołu.
    • Pacjenci z guzem piersi lub pachowym węzłem chłonnym kwalifikującym się do biopsji gruboigłowej pod kontrolą obrazowania są również zobowiązani do poddania się biopsji wyjściowej i biopsji w czasie progresji choroby w ramach tego protokołu.
    • Pacjenci ze złośliwym płynem puchlinowym lub złośliwym wysiękiem opłucnowym o objętości wystarczającej do nakłucia (zarówno w gabinecie, jak i pod kontrolą obrazowania) również muszą przejść podstawowe nakłucie i nakłucie w czasie progresji choroby w ramach tego protokołu .
    • Pacjenci poddawani procedurze biopsji badawczej do celów niniejszego protokołu, u których uzyskano nieodpowiednią tkankę, nadal kwalifikują się i nie muszą przechodzić powtórnej biopsji w celu włączenia do badania.
    • Pacjenci zostaną poproszeni podczas cyklu 1 o dostarczenie opcjonalnej próbki tkanki w tym czasie; jednak ta biopsja będzie opcjonalna.

  • Pacjenci z „dostępną chorobą”

    • Pacjenci, u których miejsca uznano za dostępne do biopsji obrazowej lub nacinającej w opinii prowadzącego pacjenta onkologa i lekarza wykonującego zabieg, a niespełniający kryteriów „łatwo dostępnej choroby” opisanych w Rozdziale 3.1.14.1, są zobowiązani poddać się podstawowej biopsji w ramach tego protokołu. Takie miejsca mogą obejmować między innymi: wątrobę, węzły chłonne, tkanki miękkie, płuca, ścianę klatki piersiowej i kości. Biopsja cyklu 1 i biopsja w czasie progresji choroby są opcjonalne.
    • Biopsje można wykonać w znieczuleniu miejscowym lub w sedacji dożylnej, zgodnie ze standardowymi wytycznymi instytucji.
    • Jeśli biopsja wymaga znieczulenia ogólnego, jest dozwolona tylko wtedy, gdy pobranie tkanki jest konieczne ze względów klinicznych (tj. jest klinicznie wskazane), a nadmiar tkanki, który w przeciwnym razie zostałby odrzucony, jest następnie wykorzystywany do celów badawczych. Jeśli biopsja wymaga znieczulenia ogólnego, wówczas biopsja tego miejsca wyłącznie w celach badawczych, bez współistniejących wskazań klinicznych, jest niedozwolona w niniejszym protokole.
    • Pacjenci poddawani procedurze biopsji badawczej do celów niniejszego protokołu, u których uzyskano nieodpowiednią tkankę, nadal kwalifikują się i nie muszą przechodzić powtórnej biopsji w celu włączenia do badania.
    • Niektórzy pacjenci mogli mieć klinicznie wskazaną biopsję po niedawnej progresji choroby. Nie jest wymagana dodatkowa biopsja przed leczeniem, jeśli ta próbka może być wykorzystana do badań korelacyjnych opisanych w niniejszym protokole.
    • Pacjenci zostaną poproszeni w czasie progresji o dostarczenie opcjonalnej próbki tkanki w tym czasie; jednak czas biopsji progresji będzie opcjonalny.

  • Inni pacjenci

    • Pacjenci, którzy nie mają choroby dostępnej w biopsji, nie muszą przechodzić biopsji w ramach udziału w badaniu.
    • Ponadto pacjenci leczeni terapeutycznymi dawkami antykoagulantów nie muszą poddawać się biopsji w ramach udziału w badaniu. Jeśli lekarz prowadzący uzna to za właściwe klinicznie pomimo antykoagulacji (tj. biopsji skórnej itp.), Biopsja jest dozwolona, ​​​​po prostu nie jest wymagana.
    • Miejsca występowania przerzutów i powód, dla którego choroba nie jest dostępna do biopsji, powinny być udokumentowane w dokumentacji medycznej i formularzu(ach) opisu przypadku.
    • U pacjentów, u których nie wykonano podstawowej biopsji, udział w badaniu musi zostać zatwierdzony przez ogólnego PI przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem. Tylko pacjenci z chorobą niedostępną do biopsji mogą zostać włączeni do badania bez wymogu biopsji początkowej.

• Uczestnicy muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1500/ml
  • Płytki krwi ≥100 000/ml
  • Hgb ≥9 mg/dl (co może być po transfuzji)

  • Stężenie bilirubiny całkowitej ≤1,5 ​​x górna granica normy w placówce (pacjenci z

    ---- udokumentowana choroba Gilberta dopuszcza się bilirubinę całkowitą do 3X ULN)

  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 X górna granica instytucji, jeśli nie ma przerzutów do wątroby; i ≤ 5 X górna granica instytucji, jeśli obecne są przerzuty do wątroby.
  • Kreatynina ≤ 2X instytucjonalna górna granica normy
  • Wyjściowy odstęp QTc ≤ 480 ms
• Możliwość przyjmowania leków doustnych.
• Wpływ palbocyklibu i bazedoksyfenu na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Jeśli z jakiegokolwiek powodu kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
• Kobiety, które przeszły menopauzę w wyniku stosowania agonistów GNRH, oraz mężczyźni są zobowiązani do stosowania odpowiedniej antykoncepcji przez cały czas trwania leczenia zgodnego z protokołem oraz przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki palbocyklibu i bazedoksyfenu. Odpowiednia antykoncepcja jest zdefiniowana jako jedna wysoce skuteczna niehormonalna forma antykoncepcji lub dwie skuteczne formy niehormonalnej antykoncepcji stosowane przez pacjentkę i/lub partnera.

• Wysoce skuteczna niehormonalna antykoncepcja Metody kontroli urodzeń, które dają niski wskaźnik niepowodzeń (tj. mniej niż 1% rocznie), gdy są stosowane konsekwentnie i prawidłowo, są uważane za wysoce skuteczne formy antykoncepcji. Dopuszczalne są następujące niehormonalne metody antykoncepcji:

  • Prawdziwa abstynencja, gdy jest zgodna z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta. [Okresowa abstynencja (np. kalendarz, owulacja, metody objawowo-termiczne po owulacji) i odstawienie nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji].

  • Sterylizacja samców (z odpowiednim udokumentowaniem braku plemników w ejakulacie po wazektomii). W przypadku kobiet partner po wazektomii powinien być jedynym partnerem.

    --- LUB

  • Skuteczna antykoncepcja niehormonalna

Zamiast tego można zastosować dwie z następujących skutecznych form antykoncepcji:

• Umieszczenie niehormonalnej wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS). Należy zwrócić uwagę na rodzaj używanego urządzenia, ponieważ dla niektórych typów, np. drutu stalowego lub miedzianego, podane są wyższe wskaźniki awaryjności.
• Prezerwatywa ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku.

• Kapturek okluzyjny (nasadki do diafragmy lub kapturki naszyjkowe/pochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/filmie/kremie/czopku. Stosowanie mechanicznych środków antykoncepcyjnych powinno być zawsze uzupełnione o środki plemnikobójcze.

  - Należy zwrócić uwagę na:

• Wskaźniki niepowodzeń wskazują, że stosowane samodzielnie diafragma i ondom nie są wysoce skutecznymi formami antykoncepcji. Dlatego stosowanie dodatkowych środków plemnikobójczych zapewnia dodatkową teoretyczną ochronę antykoncepcyjną.

• Jednak same środki plemnikobójcze są nieskuteczne w zapobieganiu ciąży w przypadku rozlania całego ejakulatu. Dlatego środki plemnikobójcze nie stanowią barierowej metody antykoncepcji i nie należy ich stosować samodzielnie.

  • Należy zauważyć, że wymagane są dwie formy skutecznej antykoncepcji. Dopuszczalna jest metoda podwójnej bariery, którą definiuje się jako prezerwatywa i kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki doszyjkowe/pochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w pianie/żelu/folii/kremie/czopku. Kwalifikują się kobiety przed menopauzą, które przyjmowały agonistę GnRH przez co najmniej 3 kolejne miesiące przed włączeniem do badania. Kobiety w tej grupie MUSZĄ pozostać na agonistach GnRH przez cały czas trwania protokołu leczenia. Takich pacjentek należy poinformować, że same agoniści GnRH mogą nie być odpowiednią metodą antykoncepcji i że należy stosować odpowiednią antykoncepcję (hormonalna lub barierowa metoda kontroli urodzeń; abstynencja) przed włączeniem do badania i przez cały czas udziału w badaniu.
  • Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze leczenie inhibitorem CDK4/6 i/lub bazedoksyfenem.
• Uczestnicy nie mogą otrzymywać żadnych innych agentów badawczych.
• Równoczesne leczenie środkami komercyjnymi lub innymi środkami mającymi na celu leczenie nowotworu złośliwego uczestnika, w tym hormonoterapia, chemioterapia i/lub terapia celowana, z wyjątkiem bisfosfonianów i agonistów GnRH, jak wyszczególniono w sekcjach 3.1.4 i 3.1.9.
• Nieleczone lub postępujące przerzuty do mózgu. Kwalifikują się pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu, którzy nie wymagają przewlekłego stosowania kortykosteroidów w celu opanowania objawów.
• Oczekujący kryzys trzewny, w opinii prowadzącego badanie.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do palbocyklibu i (lub) bazedoksyfenu.
• Uczestnicy otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje, które są silnymi inhibitorami lub induktorami izoenzymów CYP3A, nie kwalifikują się. Listy obejmujące leki i substancje, o których wiadomo, że mogą wchodzić w interakcje z izoenzymami CYP3A, znajdują się w Załączniku D. Ponieważ listy tych leków ciągle się zmieniają, ważne jest, aby regularnie sprawdzać często aktualizowaną listę, taką jak http://medicine .iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medyczne teksty referencyjne, takie jak Physicians' Desk Reference, mogą również zawierać te informacje. W ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy.
• Obecne stosowanie leków, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT (patrz Załącznik C)
• Pacjenci z alloprzeszczepem narządu wymagającym immunosupresji.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania. Zdolność do spełnienia wymogów badania ma być oceniona przez każdego badacza w czasie selekcji pod kątem udziału w badaniu.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ wpływ palbocyklibu i bazedoksyfenu na rozwijający się płód jest nieznany. Karmienie piersią należy przerwać przed rozpoczęciem badania.
• Osoby z historią innego nowotworu złośliwego nie kwalifikują się, z wyjątkiem następujących okoliczności. Osoby z historią innych nowotworów złośliwych kwalifikują się, jeśli były wolne od choroby przez co najmniej 5 lat i zostały uznane przez badacza za osoby z niskim ryzykiem nawrotu tego nowotworu. Osoby z następującymi nowotworami kwalifikują się, jeśli zostały zdiagnozowane i leczone w ciągu ostatnich 5 lat: rak przewodowy in situ piersi, rak szyjki in situ oraz rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry.
• Pacjenci stosujący skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, tj. ci, którzy są nosicielami wirusa HIV, nie kwalifikują się do badania ze względu na możliwość wystąpienia interakcji farmakokinetycznych lub znaczącej immunosupresji podczas stosowania palbocyklibu.