Um estudo de palbociclibe em combinação com bazedoxifeno em câncer de mama positivo para receptores hormonais

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter câncer de mama invasivo confirmado histologicamente que seja metastático ou irressecável localmente avançado. A documentação histológica de câncer de mama metastático/recorrente não é necessária se houver evidência inequívoca de recorrência do câncer de mama.
• Câncer de mama positivo para receptor de estrogênio e/ou progesterona (coloração > 10%), conforme determinado pela patologia do(s) local(is) primário(s) ou metastático(s). A confirmação central não é necessária.
• HER2 negativo, definido como 0-1+ por imuno-histoquímica ou FISH-negativo (número de cópias de HER2 <6 e relação HER2/CEP17 < 2,0). A confirmação central não é necessária.

• Mulheres na pós-menopausa são elegíveis. A pós-menopausa é definida como qualquer uma das seguintes:

  • Idade ≥60 anos
  • Idade <60 e amenorréia por 12 meses ou mais (na ausência de quimioterapia, tamoxifeno, toremifen ou supressão ovariana) e FSH e estradiol na faixa pós-menopausa por faixa normal local.
  • Mulheres na pré-menopausa que tomaram um agonista de GnRH por pelo menos 3 meses consecutivos antes da entrada no estudo são elegíveis. As mulheres neste grupo DEVEM permanecer com o agonista de GnRH durante o tratamento do protocolo.
  • Status-pós ooforectomia bilateral-Após cicatrização adequada pós-cirurgia.
  • Mulheres, idade ≥18 anos de idade. Os homens são excluídos.
  • Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso de palbociclibe e bazedoxifeno em participantes com menos de 18 anos de idade, as crianças foram excluídas deste estudo. Além disso, o câncer de mama é extremamente raro em indivíduos com menos de 18 anos de idade.
• Os participantes devem ter doença mensurável pelo RECIST 1.1. Consulte a seção 11 para a definição de doença mensurável.
• A doença apenas óssea se houver lesões líticas também é permitida e a resposta ao tratamento será avaliada com base nos critérios de MD Anderson. Consulte a seção 11.

• Câncer de mama endócrino resistente, definido como:

  • Recaída durante a terapia endócrina adjuvante ou dentro de 1 ano após a conclusão da terapia endócrina adjuvante

    --- -ou-

  • Progressão através de pelo menos uma linha de terapia endócrina para câncer de mama metastático ou localmente avançado. Não há limite para o número de terapias endócrinas anteriores recebidas.
  • Os pacientes podem ter recebido até uma linha anterior de quimioterapia para câncer de mama localmente avançado metastático ou irressecável.
  • Os pacientes podem ter iniciado a terapia com bisfosfonatos antes do início da terapia de protocolo. A terapia com bisfosfonatos pode continuar durante o tratamento do protocolo. Esses pacientes terão lesões ósseas consideradas avaliáveis ​​para progressão
  • Os pacientes devem ter pelo menos 2 semanas de quimioterapia ou radioterapia prévia, ou qualquer medicamento em investigação, com recuperação adequada da toxicidade ao nível basal ou grau <1, com exceção de alopecia e ondas de calor. Não há período de washout para terapia endócrina prévia.
• Status de Desempenho ECOG 0-1 (Apêndice A)
• Esperança de vida superior a 3 meses

• Disposição para se submeter à biópsia de pesquisa nas seguintes circunstâncias:

  • Pacientes com "doença de fácil acesso"

    • Pacientes com doença da pele ou da parede torácica passíveis de biópsia por punção sob anestesia local são obrigados a passar por uma biópsia inicial e uma biópsia no momento da progressão da doença como parte deste protocolo.
    • Pacientes com massa mamária ou linfonodo axilar passíveis de biópsia central guiada por imagem também devem passar por uma biópsia inicial e uma biópsia no momento da progressão da doença como parte deste protocolo.
    • Pacientes com líquido ascítico maligno ou derrame pleural maligno de volume suficiente para serem passíveis de punção (no consultório ou guiada por imagem) também devem passar por uma punção basal e uma punção no momento da progressão da doença como parte deste protocolo .
    • Os pacientes que se submetem a um procedimento de biópsia de pesquisa para o propósito deste protocolo, e nos quais o tecido inadequado é obtido, ainda são elegíveis e não são obrigados a se submeter a uma nova biópsia para entrar no estudo.
    • Os pacientes serão abordados durante o ciclo 1 sobre o fornecimento de uma amostra de tecido opcional naquele momento; no entanto, essa biópsia será opcional.

  • Pacientes com "doença acessível"

    • São necessários pacientes com locais considerados acessíveis a uma biópsia incisional ou guiada por imagem, na opinião do oncologista responsável pelo tratamento do paciente e do médico que realiza o procedimento, e que não atendam aos critérios de "doença facilmente acessível" conforme descrito na Seção 3.1.14.1 submeter-se a uma biópsia de linha de base como parte deste protocolo. Esses locais podem incluir, mas não estão limitados a: fígado, gânglios linfáticos, tecidos moles, pulmão, parede torácica e osso. A biópsia do ciclo 1 e a biópsia no momento da progressão da doença são opcionais.
    • As biópsias podem ser feitas com anestesia local ou sedação intravenosa consciente, de acordo com as diretrizes institucionais padrão.
    • Se uma biópsia requer anestesia geral, ela só é permitida se a aquisição de tecido for necessária por razões clínicas (ou seja, é clinicamente indicada), e o excesso de tecido que de outra forma teria sido descartado é usado para fins de pesquisa. Se uma biópsia exigir anestesia geral, uma biópsia desse local apenas para fins de pesquisa, sem uma indicação clínica coexistente, não é permitida neste protocolo.
    • Os pacientes que se submetem a um procedimento de biópsia de pesquisa para o propósito deste protocolo, e nos quais o tecido inadequado é obtido, ainda são elegíveis e não são obrigados a se submeter a uma nova biópsia para entrar no estudo.
    • Alguns pacientes podem ter feito uma biópsia indicada clinicamente após a progressão recente da doença. Nenhuma biópsia pré-tratamento adicional é necessária se essa amostra puder ser usada para os estudos correlativos descritos neste protocolo.
    • Os pacientes serão abordados no momento da progressão sobre o fornecimento de uma amostra de tecido opcional nesse momento; no entanto, o tempo de progressão da biópsia será opcional.

  • Outros pacientes

    • Os pacientes que não têm doença acessível por biópsia não são obrigados a se submeter a uma biópsia como parte da participação no estudo.
    • Além disso, os pacientes que estão sendo tratados com doses terapêuticas de anticoagulante(s) não precisam se submeter a uma biópsia como parte da participação no estudo. Se for considerado clinicamente apropriado, apesar da anticoagulação (ou seja, uma biópsia de pele, etc.) pelo médico assistente, uma biópsia é permitida, simplesmente não é necessária.
    • Os locais da doença metastática e o motivo pelo qual a doença não é acessível para biópsia devem ser documentados no prontuário médico e no(s) formulário(s) de relato de caso.
    • Os pacientes que não são submetidos à biópsia inicial devem ter sua participação no estudo aprovada pelo IP geral antes do início da terapia de protocolo. Somente pacientes com doença inacessível à biópsia podem entrar no estudo sem a necessidade de biópsia inicial.

• Os participantes devem ter funções normais de órgãos e medulas, conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1.500/mcL
  • Plaquetas ≥100.000/mcL
  • Hgb ≥9 mg/dL (que pode ser pós-transfusão)

  • Bilirrubina total ≤1,5 ​​X limite superior normal institucional (pacientes com

    ---- doença de Gilbert documentada são permitidos bilirrubina total até 3X LSN)

  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 X limite superior institucional se não houver metástases hepáticas; e ≤ 5 X limite superior institucional se metástases hepáticas estiverem presentes.
  • Creatinina ≤ 2X limite superior institucional do normal
  • Linha de base QTc ≤ 480 ms
• Capacidade de tomar medicamentos orais.
• Os efeitos de palbociclibe e bazedoxifeno no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Se, por qualquer motivo, uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.
• As mulheres que entram na pós-menopausa através do uso de agonistas de GNRH e os homens devem usar contracepção adequada durante o tratamento do protocolo e por 6 meses após a última dose de palbociclibe e bazedoxifeno. Contracepção adequada é definida como uma forma não hormonal altamente eficaz de contracepção ou duas formas eficazes de contracepção não hormonal pelo paciente e/ou parceiro.

• Contracepção Não Hormonal Altamente Eficaz Métodos de controle de natalidade que resultam em uma baixa taxa de falha (ou seja, menos de 1% ao ano) quando usados ​​de forma consistente e correta são considerados formas altamente eficazes de contracepção. Os seguintes métodos contraceptivos não hormonais são aceitáveis:

  • Abstinência verdadeira quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente. [A abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos pós-ovulação) e a retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis].

  • Esterilização masculina (com documentação pós-vasectomia apropriada da ausência de esperma no ejaculado). Para pacientes do sexo feminino, o parceiro vasectomizado deve ser o único parceiro.

    --- OU

  • Contracepção Não Hormonal Eficaz

Alternativamente, duas das seguintes formas eficazes de contracepção podem ser usadas:

• Colocação de dispositivo intrauterino (DIU) não hormonal ou sistema intrauterino (SIU). Deve-se levar em consideração o tipo de dispositivo que está sendo usado, pois há taxas de falha mais altas cotadas para certos tipos, por exemplo, aço ou fio de cobre.
• Preservativo com espuma/gel/filme/creme/supositório espermicida.

• Capa oclusiva (diafragma ou capa cervical/abóbada) com espuma/gel/filme/creme/supositório espermicida. O uso de contraceptivos de barreira deve sempre ser complementado com o uso de espermicida.

  - Deve-se observar o seguinte:

• As taxas de insucesso indicam que, quando usados ​​isoladamente, o diafragma e o endométrio não são formas altamente eficazes de contracepção. Portanto, o uso de espermicidas adicionais confere proteção contraceptiva teórica adicional.

• No entanto, os espermicidas sozinhos são ineficazes na prevenção da gravidez quando todo o ejaculado é derramado. Portanto, os espermicidas não são um método contraceptivo de barreira e não devem ser usados ​​isoladamente.

  • Deve-se notar que são necessárias duas formas de contracepção eficazes. Um método de barreira dupla é aceitável, que é definido como preservativo e capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical/abóbada) com espuma/gel/filme/creme/supositório espermicida. Mulheres na pré-menopausa que tomaram um agonista de GnRH por pelo menos 3 meses consecutivos antes da entrada no estudo são elegíveis. As mulheres neste grupo DEVEM permanecer com o agonista de GnRH durante o tratamento do protocolo. Esses pacientes devem ser informados de que os agonistas de GnRH sozinhos podem não ser uma contracepção adequada e que a contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo deve ser empregada.
  • Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Tratamento prévio com um inibidor de CDK4/6 e/ou bazedoxifeno.
• Os participantes não podem estar recebendo nenhum outro agente de investigação.
• Tratamento concomitante com agentes comerciais ou outros agentes com a intenção de tratar a malignidade do participante, incluindo terapia endócrina, quimioterapia e/ou terapia direcionada, com exceção de bisfosfonatos e agonistas de GnRH, conforme detalhado nas seções 3.1.4 e 3.1.9.
• Metástases cerebrais não tratadas ou progressivas. Pacientes com metástases cerebrais tratadas que não requerem corticosteroides crônicos para controle dos sintomas são elegíveis.
• Crise visceral pendente, na opinião do investigador responsável.
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao palbociclibe e/ou bazedoxifeno.
• Os participantes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam fortes inibidores ou indutores das isoenzimas CYP3A não são elegíveis. Listas incluindo medicamentos e substâncias conhecidas ou com potencial para interagir com as isoenzimas CYP3A são fornecidas no Apêndice D. Como as listas desses agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente uma lista atualizada com frequência, como http://medicine .iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; textos de referência médica, como o Physicians' Desk Reference, também podem fornecer essas informações. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto à base de plantas.
• Uso atual de medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT (consulte o Apêndice C)
• Indivíduos com aloenxerto de órgão que requerem imunossupressão.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo. A capacidade de cumprir os requisitos do estudo deve ser avaliada por cada investigador no momento da triagem para participação no estudo.
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque os efeitos de palbociclibe e bazedoxifeno em um feto em desenvolvimento são desconhecidos. A amamentação deve ser descontinuada antes da entrada no estudo.
• Indivíduos com histórico de uma malignidade diferente não são elegíveis, exceto nas seguintes circunstâncias. Indivíduos com histórico de outras malignidades são elegíveis se estiverem livres de doença por pelo menos 5 anos e forem considerados pelo investigador como tendo baixo risco de recorrência dessa malignidade. Indivíduos com os seguintes cânceres são elegíveis se diagnosticados e tratados nos últimos 5 anos: carcinoma ductal in situ da mama, câncer cervical in situ e carcinoma basocelular ou espinocelular da pele.
• Os pacientes em terapia antirretroviral combinada, ou seja, aqueles que são HIV positivos, não são elegíveis devido ao potencial para interações farmacocinéticas ou imunossupressão significativa com Palbociclibe.