En undersøgelse af Palbociclib i kombination med bazedoxifen i hormonreceptorpositiv brystkræft

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have histologisk bekræftet invasiv brystkræft, der er metastatisk eller ikke-operable lokalt fremskreden. Histologisk dokumentation for metastatisk/tilbagevendende brystkræft er ikke påkrævet, hvis der er utvetydig evidens for recidiv af brystkræften.
• Østrogen- og/eller progesteronreceptor-positiv brystkræft (>10 % farvning), som bestemt af patologi fra enten primære eller metastatiske steder. Central bekræftelse er ikke påkrævet.
• HER2-negativ, defineret som 0-1+ ved immunhistokemi eller FISH-negativ (HER2-kopital <6 og HER2/CEP17-forhold < 2,0). Central bekræftelse er ikke påkrævet.

• Postmenopausale kvinder er berettigede. Postmenopausal er defineret som en af ​​følgende:

  • Alder ≥60 år
  • Alder <60 og amenoré i 12 eller flere måneder (i fravær af kemoterapi, tamoxifen, toremifen eller ovariesuppression) og FSH og østradiol i det postmenopausale område pr. lokalt normalområde.
  • Præmenopausale kvinder, der har været på en GnRH-agonist i mindst 3 på hinanden følgende måneder før studiestart er berettigede. Kvinder i denne gruppe SKAL forblive på GnRH-agonisten under protokolbehandlingens varighed.
  • Status-post bilateral oophorektomi-Efter tilstrækkelig heling efter operation.
  • Kvinder, alder ≥18 år. Mænd er udelukket.
  • Fordi der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​palbociclib og bazedoxifen hos deltagere <18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse. Derudover er brystkræft yderst sjælden hos personer under 18 år.
• Deltagerne skal have målbar sygdom ved RECIST 1.1. Se afsnit 11 for definition af målbar sygdom.
• Knoglesygdom, hvis der er lytiske læsioner, er også tilladt, og behandlingsrespons vil blive evalueret baseret på MD Anderson-kriterierne. Se afsnit 11.

• Endokrin resistent brystkræft, defineret som enten:

  • Tilbagefald under adjuverende endokrin behandling eller inden for 1 år efter afslutning af adjuverende endokrin behandling

    --- -eller-

  • Progression gennem mindst én linje af endokrin behandling for metastatisk eller lokalt fremskreden brystkræft. Der er ingen begrænsning på antallet af tidligere modtagne endokrine behandlinger.
  • Patienter kan have modtaget op til én tidligere linje af kemoterapi for metastatisk eller ikke-operabel lokalt fremskreden brystkræft.
  • Patienter kan have påbegyndt bisfosfonatbehandling før påbegyndelse af protokolbehandling. Bisfosfonatbehandling kan fortsætte under protokolbehandling. Sådanne patienter vil have knoglelæsioner, der anses for at være evaluerbare for progression
  • Patienterne skal være mindst 2 uger fra tidligere kemoterapi eller strålebehandling eller ethvert forsøgslægemiddel med tilstrækkelig genopretning af toksicitet til baseline eller grad <1, med undtagelse af alopeci og hedeture. Der er ingen udvaskningsperiode for forudgående endokrin behandling.
• ECOG Performance Status 0-1 (bilag A)
• Forventet levetid på mere end 3 måneder

• Vilje til at gennemgå forskningsbiopsi under følgende omstændigheder:

  • Patienter med "let tilgængelig sygdom"

    • Patienter med hud- eller brystvægssygdom, der er modtagelige for en punch-biopsi under lokalbedøvelse, skal gennemgå en baseline-biopsi og en biopsi på tidspunktet for sygdomsprogression som en del af denne protokol.
    • Patienter med en brystmasse eller aksillær lymfeknude, der er modtagelig for en billedstyret kernebiopsi, skal også gennemgå en baselinebiopsi og en biopsi på tidspunktet for sygdomsprogression som en del af denne protokol.
    • Patienter med ondartet ascitesvæske eller en ondartet pleural effusion af tilstrækkeligt volumen til at være modtagelige for tap (enten på kontoret eller billedvejledt) skal også gennemgå en baseline tap og et tap på tidspunktet for sygdomsprogression som en del af denne protokol .
    • Patienter, der gennemgår en forskningsbiopsiprocedure med henblik på denne protokol, og i hvem der opnås utilstrækkeligt væv, er stadig kvalificerede og er ikke forpligtet til at gennemgå en gentagen biopsi for at deltage i undersøgelsen.
    • Patienter vil blive kontaktet under cyklus 1 om at give en valgfri vævsprøve på det tidspunkt; denne biopsi vil dog være valgfri.

  • Patienter med "tilgængelig sygdom"

    • Patienter med steder, der menes at være tilgængelige for en billedstyret eller incisionsbiopsi efter patientens behandlende onkolog og læge, der udfører proceduren og ikke opfylder kriterierne for "let tilgængelig sygdom" som beskrevet i afsnit 3.1.14.1, er påkrævet. at gennemgå en baseline biopsi som en del af denne protokol. Sådanne steder kan omfatte, men er ikke begrænset til: lever, lymfeknuder, blødt væv, lunge, brystvæg og knogler. Cyklus 1 biopsi og biopsi på tidspunktet for sygdomsprogression er valgfri.
    • Biopsier kan udføres med lokalbedøvelse eller intravenøs bevidst sedation i henhold til standard institutionelle retningslinjer.
    • Hvis en biopsi kræver generel anæstesi, er det kun tilladt, hvis vævsopsamling er nødvendig af kliniske årsager (dvs. er klinisk indiceret), og overskydende væv, der ellers ville være blevet kasseret, bruges derefter til forskningsformål. Hvis en biopsi kræver generel anæstesi, er en biopsi af det pågældende sted kun til forskningsformål uden en sameksisterende klinisk indikation tilladt i denne protokol.
    • Patienter, der gennemgår en forskningsbiopsiprocedure med henblik på denne protokol, og i hvem der opnås utilstrækkeligt væv, er stadig kvalificerede og er ikke forpligtet til at gennemgå en gentagen biopsi for at deltage i undersøgelsen.
    • Nogle patienter kan have fået en klinisk indiceret biopsi efter nylig sygdomsprogression. Der kræves ingen yderligere forbehandlingsbiopsi, hvis den pågældende prøve kan bruges til de korrelative undersøgelser, der er beskrevet i denne protokol.
    • Patienter vil blive kontaktet på tidspunktet for progression om at give en valgfri vævsprøve på det tidspunkt; dog vil tidspunktet for progressionsbiopsi være valgfrit.

  • Andre patienter

    • Patienter, der ikke har en biopsi-tilgængelig sygdom, er ikke forpligtet til at gennemgå en biopsi som en del af undersøgelsesdeltagelsen.
    • Derudover er patienter, der behandles med terapeutiske doser af antikoagulantia, ikke forpligtet til at gennemgå en biopsi som en del af undersøgelsesdeltagelsen. Hvis det føles klinisk passende på trods af antikoagulering (dvs. en hudpunch-biopsi osv.) af den behandlende læge, er en biopsi tilladt, det er simpelthen ikke påkrævet.
    • Stederne for metastatisk sygdom og årsagen til, at sygdommen ikke er biopsi-tilgængelig, bør dokumenteres i journalen og sagsrapporten(erne).
    • Patienter, der ikke gennemgår baseline-biopsi, skal have deres deltagelse i undersøgelsen godkendt af den overordnede PI før start af protokolbehandling. Kun patienter, der har en biopsi utilgængelig sygdom, kan deltage i undersøgelsen uden krav om baseline biopsi.

• Deltagerne skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • Absolut neutrofiltal ≥1.500/mcL
  • Blodplader ≥100.000/mcL
  • Hgb ≥9 mg/dL (som kan være efter transfusion)

  • Total bilirubin ≤1,5 ​​X institutionel øvre normalgrænse (patienter med

    ---- dokumenteret Gilberts sygdom tillades total bilirubin op til 3X ULN)

  • ASAT (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 X institutionel øvre grænse, hvis ingen levermetastaser; og ≤ 5 X institutionel øvre grænse, hvis levermetastaser er til stede.
  • Kreatinin ≤ 2X institutionel øvre normalgrænse
  • Baseline QTc ≤ 480 ms
• Evne til at tage oral medicin.
• Effekten af ​​palbociclib og bazedoxifen på det menneskelige foster under udvikling er ukendt. Hvis en kvinde af en eller anden grund bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Kvinder, der er gjort postmenopausale ved brug af GNRH-agonister, og mænd er forpligtet til at bruge passende prævention under varigheden af ​​protokolbehandlingen og i 6 måneder efter den sidste dosis palbociclib og bazedoxifen. Adekvat prævention er defineret som én yderst effektiv ikke-hormonel præventionsform eller to effektive former for ikke-hormonel prævention af patienten og/eller partneren.

• Meget effektive ikke-hormonelle præventionsmetoder, som resulterer i en lav fejlrate (dvs. mindre end 1 % om året), når de anvendes konsekvent og korrekt, betragtes som yderst effektive former for prævention. Følgende ikke-hormonelle præventionsmetoder er acceptable:

  • Ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. [Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske metoder efter ægløsning) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder].

  • Mandlig sterilisering (med passende post-vasektomi dokumentation for fravær af sæd i ejakulatet). For kvindelige patienter bør den vasektomiserede mandlige partner være den eneste partner.

    --- ELLER

  • Effektiv ikke-hormonel prævention

Alternativt kan to af følgende effektive præventionsformer bruges i stedet:

• Placering af ikke-hormonal intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS). Der bør tages hensyn til den type enhed, der anvendes, da der er angivet højere fejlfrekvenser for visse typer, f.eks. stål- eller kobbertråd.
• Kondom med sæddræbende skum/gel/film/creme/stikpille.

• Okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/stikpille. Brugen af ​​barrierepræventionsmidler bør altid suppleres med brug af sæddræbende middel.

  - Følgende skal bemærkes:

• Fejlrater indikerer, at membranen og ondomen, når de bruges alene, ikke er særlig effektive præventionsformer. Derfor giver brugen af ​​yderligere spermicider yderligere teoretisk præventionsbeskyttelse.

• Men sæddræbende midler alene er ineffektive til at forhindre graviditet, når hele ejakulatet er spildt. Derfor er sæddræbende midler ikke en barrieremetode til prævention og bør ikke bruges alene.

  • Det skal bemærkes, at der kræves to former for effektiv prævention. En dobbeltbarrieremetode er acceptabel, hvilket er defineret som kondom og okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/stikpille. Præmenopausale kvinder, der har været på en GnRH-agonist i mindst 3 på hinanden følgende måneder før studiestart er berettigede. Kvinder i denne gruppe SKAL forblive på GnRH-agonisten under protokolbehandlingens varighed. Sådanne patienter bør rådgives om, at GnRH-agonister alene muligvis ikke er tilstrækkelig prævention, og at tilstrækkelig prævention (hormonel eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart og i løbet af undersøgelsesdeltagelsen bør anvendes.
  • Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående behandling med en CDK4/6-hæmmer og/eller bazedoxifen.
• Deltagerne modtager muligvis ikke andre undersøgelsesmidler.
• Samtidig behandling med kommercielle midler eller andre midler med det formål at behandle deltagerens malignitet, herunder endokrin terapi, kemoterapi og/eller målrettet terapi, med undtagelse af bisfosfonater og GnRH-agonister, som beskrevet i afsnit 3.1.4. og 3.1.9.
• Ubehandlede eller progressive hjernemetastaser. Patienter med behandlede hjernemetastaser, der ikke kræver kroniske kortikosteroider til symptomkontrol, er kvalificerede.
• Afventer visceral krise, efter den behandlende efterforskers mening.
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som palbociclib og/eller bazedoxifen.
• Deltagere, der modtager medicin eller stoffer, der er stærke hæmmere eller inducere af CYP3A-isoenzymer, er ikke kvalificerede. Lister med medicin og stoffer, der er kendte eller med potentiale til at interagere med CYP3A-isoenzymer, findes i appendiks D. Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret liste såsom http://medicine .iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medicinske referencetekster såsom Lægernes Desk Reference kan også give disse oplysninger. Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt.
• Nuværende brug af lægemidler, der vides at forlænge QT-intervallet (se appendiks C)
• Personer med organallograft, der kræver immunsuppression.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav. Evnen til at overholde undersøgelseskravene skal vurderes af hver investigator på tidspunktet for screeningen for undersøgelsesdeltagelse.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi virkningerne af palbociclib og bazedoxifen på et foster under udvikling er ukendt. Amning bør afbrydes før påbegyndelse af undersøgelsen.
• Personer med en historie med en anden malignitet er ikke berettigede undtagen i følgende omstændigheder. Personer med en historie med andre maligne sygdomme er kvalificerede, hvis de har været sygdomsfrie i mindst 5 år og af investigator vurderes at have lav risiko for gentagelse af den malignitet. Personer med følgende kræftformer er berettigede, hvis de er diagnosticeret og behandlet inden for de seneste 5 år: duktalt carcinom in situ i brystet, livmoderhalskræft in situ og basalcelle- eller pladecellecarcinom i huden.
• Patienter i antiretroviral kombinationsbehandling, dvs. dem, der er HIV-positive, er ikke egnede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner eller signifikant immunsuppression med Palbociclib.