Un estudio de palbociclib en combinación con bazedoxifeno en cáncer de mama con receptor hormonal positivo

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener cáncer de mama invasivo confirmado histológicamente que sea metastásico o no resecable localmente avanzado. No se requiere documentación histológica de cáncer de mama metastásico/recurrente si existe evidencia inequívoca de recurrencia del cáncer de mama.
• Cáncer de mama positivo para receptores de estrógeno y/o progesterona (>10 % de tinción), según lo determine la patología del sitio o sitios primarios o metastásicos. No se requiere confirmación central.
• HER2 negativo, definido como 0-1+ por inmunohistoquímica o FISH-negativo (número de copias de HER2 <6 y relación HER2/CEP17 < 2,0). No se requiere confirmación central.

• Las mujeres posmenopáusicas son elegibles. La posmenopausia se define como cualquiera de los siguientes:

  • Edad ≥60 años
  • Edad <60 y amenorrea durante 12 o más meses (en ausencia de quimioterapia, tamoxifeno, toremifeno o supresión ovárica) y FSH y estradiol en el rango posmenopáusico por rango local normal.
  • Son elegibles las mujeres premenopáusicas que hayan recibido un agonista de la GnRH durante al menos 3 meses consecutivos antes del ingreso al estudio. Las mujeres en este grupo DEBEN permanecer con el agonista de GnRH durante la duración del tratamiento del protocolo.
  • Estado posterior a la ovariectomía bilateral: después de una curación adecuada posterior a la cirugía.
  • Mujeres, edad ≥18 años de edad. Los hombres están excluidos.
  • Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de palbociclib y bazedoxifeno en participantes <18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio. Además, el cáncer de mama es extremadamente raro en personas menores de 18 años.
• Los participantes deben tener una enfermedad medible según RECIST 1.1. Ver la sección 11 para la definición de enfermedad medible.
• También se permite la enfermedad solo ósea si hay lesiones líticas y la respuesta al tratamiento se evaluará según los criterios de MD Anderson. Consulte la sección 11.

• Cáncer de mama resistente al sistema endocrino, definido como:

  • Recaída durante la terapia endocrina adyuvante o dentro de 1 año de la finalización de la terapia endocrina adyuvante

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  • Progresión a través de al menos una línea de terapia endocrina para el cáncer de mama metastásico o localmente avanzado. No hay límite en el número de terapias endocrinas previas recibidas.
  • Los pacientes pueden haber recibido hasta una línea previa de quimioterapia para el cáncer de mama localmente avanzado metastásico o no resecable.
  • Los pacientes pueden haber iniciado la terapia con bisfosfonatos antes del inicio de la terapia del protocolo. La terapia con bisfosfonatos puede continuar durante el protocolo de tratamiento. Dichos pacientes tendrán lesiones óseas consideradas evaluables para la progresión.
  • Los pacientes deben tener al menos 2 semanas de quimioterapia o radioterapia previa, o cualquier producto farmacológico en investigación, con una recuperación adecuada de la toxicidad al inicio, o grado <1, con la excepción de la alopecia y los sofocos. No hay período de lavado para la terapia endocrina previa.
• Estado de desempeño ECOG 0-1 (Apéndice A)
• Esperanza de vida mayor a 3 meses

• Disposición a someterse a una biopsia de investigación en las siguientes circunstancias:

  • Pacientes con "enfermedad de fácil acceso"

    • Los pacientes con enfermedad de la piel o de la pared torácica susceptibles de una biopsia con sacabocados bajo anestesia local deben someterse a una biopsia de referencia y una biopsia en el momento de la progresión de la enfermedad como parte de este protocolo.
    • Los pacientes con una masa mamaria o un ganglio linfático axilar susceptible de una biopsia central guiada por imágenes también deben someterse a una biopsia de referencia y una biopsia en el momento de la progresión de la enfermedad como parte de este protocolo.
    • Los pacientes con líquido de ascitis maligna o un derrame pleural maligno de volumen suficiente para ser aptos para la punción (ya sea en el consultorio o guiado por imágenes) también deben someterse a una punción inicial y una punción en el momento de la progresión de la enfermedad como parte de este protocolo. .
    • Los pacientes que se someten a un procedimiento de biopsia de investigación para los fines de este protocolo, y en quienes se obtiene tejido inadecuado, siguen siendo elegibles y no es necesario que se sometan a una nueva biopsia para poder participar en el estudio.
    • Se contactará a los pacientes durante el ciclo 1 para que proporcionen una muestra de tejido opcional en ese momento; sin embargo, esta biopsia será opcional.

  • Pacientes con "enfermedad accesible"

    • Los pacientes cuyos sitios se consideren accesibles para una biopsia incisional o guiada por imágenes según la opinión del oncólogo tratante del paciente y del médico que realiza el procedimiento, y que no cumplan con los criterios de "enfermedad de fácil acceso" como se describe en la Sección 3.1.14.1, son requeridos someterse a una biopsia inicial como parte de este protocolo. Dichos sitios pueden incluir, entre otros: hígado, ganglios linfáticos, tejido blando, pulmón, pared torácica y hueso. La biopsia del ciclo 1 y la biopsia en el momento de la progresión de la enfermedad son opcionales.
    • Las biopsias se pueden realizar con anestesia local o sedación consciente intravenosa, de acuerdo con las pautas institucionales estándar.
    • Si una biopsia requiere anestesia general, solo se permite si la adquisición de tejido es necesaria por razones clínicas (es decir, está clínicamente indicada), y el exceso de tejido que de otro modo se habría descartado se utiliza para fines de investigación. Si una biopsia requiere anestesia general, en este protocolo no se permite una biopsia de ese sitio únicamente con fines de investigación, sin una indicación clínica coexistente.
    • Los pacientes que se someten a un procedimiento de biopsia de investigación para los fines de este protocolo, y en quienes se obtiene tejido inadecuado, siguen siendo elegibles y no es necesario que se sometan a una nueva biopsia para poder participar en el estudio.
    • Algunos pacientes pueden haber tenido una biopsia clínicamente indicada por progresión reciente de la enfermedad. No se requiere una biopsia previa al tratamiento adicional si esa muestra se puede utilizar para los estudios correlativos descritos en este protocolo.
    • Se abordará a los pacientes en el momento de la progresión acerca de proporcionar una muestra de tejido opcional en ese momento; sin embargo, el momento de la biopsia de progresión será opcional.

  • Otros pacientes

    • Los pacientes que no tienen una enfermedad accesible a la biopsia no están obligados a someterse a una biopsia como parte de la participación en el estudio.
    • Además, los pacientes que están siendo tratados con dosis terapéuticas de anticoagulantes no están obligados a someterse a una biopsia como parte de la participación en el estudio. Si se considera clínicamente apropiado a pesar de la anticoagulación (es decir, una biopsia de piel con sacabocados, etc.) por parte del médico tratante, se permite una biopsia, simplemente no es necesaria.
    • Los sitios de la enfermedad metastásica y la razón por la cual la enfermedad no es accesible para la biopsia deben documentarse en la historia clínica y en los formularios de informe de casos.
    • Los pacientes que no se someten a una biopsia inicial deben tener su participación en el estudio aprobada por el PI general antes del inicio de la terapia del protocolo. Solo los pacientes que tienen una enfermedad inaccesible a la biopsia pueden ingresar al estudio sin el requisito de una biopsia de referencia.

• Los participantes deben tener una función normal de órganos y médula como se define a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/mcL
  • Plaquetas ≥100.000/mcL
  • Hgb ≥9 mg/dL (que puede ser posterior a la transfusión)

  • Bilirrubina total ≤1.5 X límite superior institucional de la normalidad (pacientes con

    ---- enfermedad de Gilbert documentada se permite bilirrubina total hasta 3X ULN)

  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 X límite superior institucional si no hay metástasis hepáticas; y ≤ 5 X límite superior institucional si hay metástasis hepáticas.
  • Creatinina ≤ 2X límite superior institucional de lo normal
  • QTc inicial ≤ 480 ms
• Capacidad para tomar medicamentos orales.
• Se desconocen los efectos de palbociclib y bazedoxifeno en el feto humano en desarrollo. Si, por cualquier motivo, una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar de inmediato a su médico tratante.
• Las mujeres posmenopáusicas mediante el uso de agonistas de la GNRH y los hombres deben usar métodos anticonceptivos adecuados durante el protocolo de tratamiento y durante los 6 meses posteriores a la última dosis de palbociclib y bazedoxifeno. La anticoncepción adecuada se define como una forma de anticoncepción no hormonal altamente efectiva o dos formas efectivas de anticoncepción no hormonal por parte del paciente y/o su pareja.

• Los métodos anticonceptivos no hormonales altamente efectivos que dan como resultado una tasa de falla baja (es decir, menos del 1% por año) cuando se usan de manera consistente y correcta se consideran formas anticonceptivas altamente efectivas. Los siguientes métodos anticonceptivos no hormonales son aceptables:

  • Abstinencia verdadera cuando ésta se adecua al estilo de vida preferido y habitual del paciente. [La abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables].

  • Esterilización masculina (con la documentación adecuada posterior a la vasectomía de la ausencia de espermatozoides en el eyaculado). Para pacientes mujeres, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja.

    --- O

  • Anticoncepción no hormonal efectiva

Alternativamente, se pueden usar dos de las siguientes formas efectivas de anticoncepción en su lugar:

• Colocación de dispositivo intrauterino no hormonal (DIU) o sistema intrauterino (IUS). Se debe tener en cuenta el tipo de dispositivo que se utiliza, ya que se citan tasas de falla más altas para ciertos tipos, por ejemplo, alambre de acero o cobre.
• Condón con espuma/gel/película/crema/supositorio espermicida.

• Capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio espermicida. El uso de anticonceptivos de barrera siempre debe complementarse con el uso de espermicida.

  - Cabe señalar lo siguiente:

• Las tasas de fracaso indican que, cuando se usan solos, el diafragma y el ondom no son formas anticonceptivas altamente efectivas. Por lo tanto, el uso de espermicidas adicionales confiere una protección anticonceptiva teórica adicional.

• Sin embargo, los espermicidas solos son ineficaces para prevenir el embarazo cuando se derrama toda la eyaculación. Por lo tanto, los espermicidas no son un método anticonceptivo de barrera y no deben usarse solos.

  • Cabe señalar que se requieren dos formas de anticoncepción eficaz. Es aceptable un método de doble barrera, que se define como condón y capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio espermicida. Son elegibles las mujeres premenopáusicas que hayan recibido un agonista de la GnRH durante al menos 3 meses consecutivos antes del ingreso al estudio. Las mujeres en este grupo DEBEN permanecer con el agonista de GnRH durante la duración del tratamiento del protocolo. Se debe advertir a tales pacientes que los agonistas de GnRH por sí solos pueden no ser un método anticonceptivo adecuado y que se debe emplear un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes del ingreso al estudio y durante la duración de la participación en el estudio.
  • Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo con un inhibidor de CDK4/6 y/o bazedoxifeno.
• Es posible que los participantes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación.
• Tratamiento concurrente con agentes comerciales u otros agentes con la intención de tratar la neoplasia maligna del participante, incluida la terapia endocrina, la quimioterapia y/o la terapia dirigida, con la excepción de los bisfosfonatos y los agonistas de la GnRH, como se detalla en las secciones 3.1.4. y 3.1.9.
• Metástasis cerebrales no tratadas o progresivas. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas que no requieren corticosteroides crónicos para el control de los síntomas son elegibles.
• Crisis visceral pendiente, a juicio del investigador tratante.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a palbociclib y/o bazedoxifeno.
• Los participantes que reciben medicamentos o sustancias que son inhibidores o inductores fuertes de las isoenzimas CYP3A no son elegibles. Las listas que incluyen medicamentos y sustancias que se sabe o que pueden interactuar con las isoenzimas CYP3A se proporcionan en el Apéndice D. Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar periódicamente una lista que se actualiza con frecuencia, como http://medicine .iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; los textos de referencia médica, como Physicians' Desk Reference, también pueden proporcionar esta información. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas
• Uso actual de medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT (consulte el Apéndice C)
• Sujetos con aloinjerto de órganos que requieren inmunosupresión.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio. Cada investigador debe evaluar la capacidad para cumplir con los requisitos del estudio en el momento de la selección para participar en el estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque se desconocen los efectos de palbociclib y bazedoxifeno en un feto en desarrollo. Se debe interrumpir la lactancia antes de ingresar al estudio.
• Las personas con antecedentes de una neoplasia maligna diferente no son elegibles, excepto en las siguientes circunstancias. Las personas con antecedentes de otras neoplasias malignas son elegibles si han estado libres de la enfermedad durante al menos 5 años y el investigador considera que tienen un riesgo bajo de recurrencia de esa neoplasia maligna. Las personas con los siguientes cánceres son elegibles si se les diagnosticó y trató en los últimos 5 años: carcinoma ductal in situ de mama, cáncer de cuello uterino in situ y carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel.
• Los pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada, es decir, aquellos que son VIH positivos, no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas o inmunosupresión significativa con Palbociclib.