Uno studio su palbociclib in combinazione con bazedoxifene nel carcinoma mammario positivo per i recettori ormonali

Criterio di inclusione:

• - I partecipanti devono avere un carcinoma mammario invasivo istologicamente confermato che sia metastatico o localmente avanzato non resecabile. La documentazione istologica del carcinoma mammario metastatico/ricorrente non è richiesta se vi è evidenza inequivocabile di recidiva del carcinoma mammario.
• Carcinoma mammario positivo per i recettori degli estrogeni e/o del progesterone (colorazione >10%), come determinato dalla patologia del sito primario o metastatico. La conferma centrale non è richiesta.
• HER2 negativo, definito come 0-1+ dall'immunoistochimica o FISH-negativo (numero di copie HER2 <6 e rapporto HER2/CEP17 <2,0). La conferma centrale non è richiesta.

• Le donne in postmenopausa sono idonee. La postmenopausa è definita come una delle seguenti condizioni:

  • Età ≥60 anni
  • Età <60 anni e amenorrea da 12 o più mesi (in assenza di chemioterapia, tamoxifene, toremifene o soppressione ovarica) e FSH ed estradiolo nel range postmenopausale rispetto al range normale locale.
  • Sono ammissibili le donne in premenopausa che hanno assunto un agonista del GnRH per almeno 3 mesi consecutivi prima dell'ingresso nello studio. Le donne in questo gruppo DEVONO rimanere sotto l'agonista del GnRH per tutta la durata del trattamento protocollare.
  • Stato-post ovariectomia bilaterale-Dopo un'adeguata guarigione post-chirurgica.
  • Donne, età ≥18 anni. Gli uomini sono esclusi.
  • Poiché attualmente non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di palbociclib e bazedoxifene nei partecipanti di età inferiore ai 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio. Inoltre, il cancro al seno è estremamente raro nei soggetti di età inferiore ai 18 anni.
• I partecipanti devono avere una malattia misurabile secondo RECIST 1.1. Vedere la sezione 11 per la definizione di malattia misurabile.
• È consentita anche la malattia solo ossea se sono presenti lesioni litiche e la risposta al trattamento sarà valutata in base ai criteri di MD Anderson. Vedere la sezione 11.

• Carcinoma mammario endocrino resistente, definito come:

  • Recidiva durante la terapia endocrina adiuvante o entro 1 anno dal completamento della terapia endocrina adiuvante

    --- -O-

  • Progressione attraverso almeno una linea di terapia endocrina per carcinoma mammario metastatico o localmente avanzato. Non vi è alcun limite al numero di precedenti terapie endocrine ricevute.
  • I pazienti possono aver ricevuto fino a una linea precedente di chemioterapia per carcinoma mammario localmente avanzato metastatico o non resecabile.
  • I pazienti possono aver iniziato la terapia con bifosfonati prima dell'inizio della terapia del protocollo. La terapia con bifosfonati può continuare durante il trattamento del protocollo. Tali pazienti avranno lesioni ossee considerate valutabili per la progressione
  • I pazienti devono essere trascorsi almeno 2 settimane dalla precedente chemioterapia o radioterapia, o qualsiasi prodotto farmaceutico sperimentale, con un adeguato recupero della tossicità al basale o di grado <1, ad eccezione di alopecia e vampate di calore. Non esiste un periodo di sospensione per una precedente terapia endocrina.
• ECOG Performance Status 0-1 (Appendice A)
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi

• Disponibilità a sottoporsi a biopsia di ricerca nelle seguenti circostanze:

  • Pazienti con "malattia facilmente accessibile"

    • I pazienti con malattia della pelle o della parete toracica suscettibili di una biopsia con punch in anestesia locale sono tenuti a sottoporsi a una biopsia di base e una biopsia al momento della progressione della malattia come parte di questo protocollo.
    • I pazienti con una massa mammaria o un linfonodo ascellare suscettibili di una biopsia del nucleo guidata da immagini devono anche sottoporsi a una biopsia di base e una biopsia al momento della progressione della malattia come parte di questo protocollo.
    • I pazienti con liquido di ascite maligno o un versamento pleurico maligno di volume sufficiente per essere suscettibili di prelievo (in ufficio o guidati da immagini) sono inoltre tenuti a sottoporsi a un prelievo al basale e un prelievo al momento della progressione della malattia come parte di questo protocollo .
    • I pazienti sottoposti a una procedura di biopsia di ricerca ai fini del presente protocollo e in cui si ottiene tessuto inadeguato sono ancora idonei e non sono tenuti a sottoporsi a una nuova biopsia per entrare nello studio.
    • I pazienti verranno contattati durante il ciclo 1 per fornire un campione di tessuto facoltativo in quel momento; tuttavia, questa biopsia sarà facoltativa.

  • Pazienti con "malattia accessibile"

    • Pazienti con siti ritenuti accessibili a una biopsia guidata da immagini o incisionale secondo l'opinione dell'oncologo curante del paziente e del medico che esegue la procedura e che non soddisfano i criteri per "malattia facilmente accessibile" come descritto nella Sezione 3.1.14.1, sono richiesti sottoporsi a una biopsia di base come parte di questo protocollo. Tali siti possono includere, ma non sono limitati a: fegato, linfonodi, tessuti molli, polmoni, parete toracica e ossa. La biopsia del ciclo 1 e la biopsia al momento della progressione della malattia sono facoltative.
    • Le biopsie possono essere eseguite con anestesia locale o sedazione cosciente endovenosa, secondo le linee guida istituzionali standard.
    • Se una biopsia richiede l'anestesia generale, allora è consentita solo se l'acquisizione di tessuto è necessaria per motivi clinici (cioè è clinicamente indicata) e il tessuto in eccesso che altrimenti sarebbe stato scartato viene quindi utilizzato per scopi di ricerca. Se una biopsia richiede l'anestesia generale, in questo protocollo non è consentita una biopsia di quel sito solo a scopo di ricerca, senza un'indicazione clinica coesistente.
    • I pazienti sottoposti a una procedura di biopsia di ricerca ai fini del presente protocollo e in cui si ottiene tessuto inadeguato sono ancora idonei e non sono tenuti a sottoporsi a una nuova biopsia per entrare nello studio.
    • Alcuni pazienti possono aver subito una biopsia clinicamente indicata in caso di recente progressione della malattia. Non è necessaria alcuna ulteriore biopsia pre-trattamento se tale campione può essere utilizzato per gli studi correlati descritti in questo protocollo.
    • I pazienti verranno contattati al momento della progressione per fornire un campione di tessuto facoltativo in quel momento; tuttavia, il tempo della biopsia della progressione sarà facoltativo.

  • Altri pazienti

    • I pazienti che non hanno una malattia accessibile alla biopsia non sono tenuti a sottoporsi a biopsia come parte della partecipazione allo studio.
    • Inoltre, i pazienti trattati con dosi terapeutiche di anticoagulanti non sono tenuti a sottoporsi a biopsia come parte della partecipazione allo studio. Se il medico curante lo ritiene clinicamente appropriato nonostante l'anticoagulazione (ad es. una biopsia cutanea, ecc.), la biopsia è consentita, semplicemente non è necessaria.
    • I siti della malattia metastatica e il motivo per cui la malattia non è accessibile alla biopsia devono essere documentati nella cartella clinica e nei moduli di segnalazione del caso.
    • I pazienti che non vengono sottoposti a biopsia al basale devono avere la loro partecipazione allo studio approvata dal PI generale prima dell'inizio della terapia del protocollo. Solo i pazienti con malattia inaccessibile alla biopsia possono entrare nello studio senza il requisito per la biopsia al basale.

• I partecipanti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥1.500/mcL
  • Piastrine ≥100.000/mcL
  • Hgb ≥9 mg/dL (che può essere post trasfusione)

  • Bilirubina totale ≤1,5 ​​X limite superiore istituzionale della norma (pazienti con

    ---- la malattia di Gilbert documentata è consentita con bilirubina totale fino a 3X ULN)

  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 X limite superiore istituzionale in assenza di metastasi epatiche; e ≤ 5 X limite superiore istituzionale se sono presenti metastasi epatiche.
  • Creatinina ≤ 2X limite superiore istituzionale del normale
  • QTc basale ≤ 480 ms
• Capacità di assumere farmaci per via orale.
• Gli effetti di palbociclib e bazedoxifene sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Se, per qualsiasi motivo, una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante.
• Le donne che entrano in postmenopausa attraverso l'uso di agonisti del GNRH e gli uomini devono usare un'adeguata contraccezione per la durata del trattamento del protocollo e per 6 mesi dopo l'ultima dose di palbociclib e bazedoxifene. Una contraccezione adeguata è definita come una forma di contraccezione non ormonale altamente efficace o due forme efficaci di contraccezione non ormonale da parte del paziente e/o del partner.

• Contraccezione non ormonale altamente efficace I metodi di controllo delle nascite che si traducono in un basso tasso di fallimento (cioè meno dell'1% all'anno) se usati in modo coerente e corretto sono considerati forme di contraccezione altamente efficaci. Sono accettati i seguenti metodi contraccettivi non ormonali:

  • Astinenza vera quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. [L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, metodi sintotermici post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili].

  • Sterilizzazione maschile (con adeguata documentazione post-vasectomia dell'assenza di spermatozoi nell'eiaculato). Per le pazienti di sesso femminile, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner.

    --- O

  • Contraccezione efficace non ormonale

In alternativa, possono essere utilizzate due delle seguenti efficaci forme di contraccezione:

• Posizionamento di dispositivo intrauterino non ormonale (IUD) o sistema intrauterino (IUS). È necessario prendere in considerazione il tipo di dispositivo utilizzato, in quanto vi sono tassi di guasto più elevati per alcuni tipi, ad esempio filo di acciaio o rame.
• Preservativo con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida.

• Cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida. L'uso di contraccettivi di barriera dovrebbe sempre essere integrato con l'uso di spermicida.

  - Si segnala quanto segue:

• I tassi di insuccesso indicano che, se usati da soli, il diaframma e l'ondom non sono forme di contraccezione altamente efficaci. Pertanto, l'uso di spermicidi aggiuntivi conferisce una protezione contraccettiva teorica aggiuntiva.

• Tuttavia, gli spermicidi da soli sono inefficaci nel prevenire la gravidanza quando viene versato l'intero eiaculato. Pertanto, gli spermicidi non sono un metodo contraccettivo di barriera e non devono essere usati da soli.

  • Va notato che sono necessarie due forme di contraccezione efficace. È accettabile un metodo a doppia barriera, definito come preservativo e cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida. Sono ammissibili le donne in premenopausa che hanno assunto un agonista del GnRH per almeno 3 mesi consecutivi prima dell'ingresso nello studio. Le donne in questo gruppo DEVONO rimanere sotto l'agonista del GnRH per tutta la durata del trattamento protocollare. Tali pazienti devono essere informati che gli agonisti del GnRH da soli potrebbero non essere una contraccezione adeguata e che deve essere impiegata una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio.
  • Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento con un inibitore CDK4/6 e/o bazedoxifene.
• I partecipanti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali.
• Trattamento concomitante con agenti commerciali o altri agenti con l'intento di trattare il tumore maligno del partecipante, inclusa la terapia endocrina, la chemioterapia e/o la terapia mirata, ad eccezione dei bifosfonati e degli agonisti del GnRH, come dettagliato nelle sezioni 3.1.4 e 3.1.9.
• Metastasi cerebrali non trattate o progressive. Sono ammissibili i pazienti con metastasi cerebrali trattate che non richiedono corticosteroidi cronici per il controllo dei sintomi.
• In attesa di crisi viscerale, a parere del ricercatore curante.
• Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a palbociclib e/o bazedoxifene.
• I partecipanti che ricevono farmaci o sostanze che sono forti inibitori o induttori degli isoenzimi CYP3A non sono idonei. Nell'Appendice D sono forniti elenchi che includono farmaci e sostanze note o potenzialmente in grado di interagire con gli isoenzimi CYP3A. Poiché gli elenchi di questi agenti sono in continua evoluzione, è importante consultare regolarmente un elenco aggiornato di frequente come http://medicine .iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; anche i testi di riferimento medico come il Physicians' Desk Reference possono fornire queste informazioni. Nell'ambito delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico.
• Uso corrente di farmaci noti per prolungare l'intervallo QT (vedere Appendice C)
• Soggetti con alloinnesto di organi che richiedono immunosoppressione.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio. La capacità di soddisfare i requisiti dello studio deve essere valutata da ciascun ricercatore al momento dello screening per la partecipazione allo studio.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché gli effetti di palbociclib e bazedoxifene su un feto in via di sviluppo non sono noti. L'allattamento al seno deve essere interrotto prima dell'ingresso nello studio.
• Gli individui con una storia di un diverso tumore maligno non sono ammissibili ad eccezione delle seguenti circostanze. Gli individui con una storia di altri tumori maligni sono idonei se sono stati liberi da malattia per almeno 5 anni e sono ritenuti dallo sperimentatore a basso rischio di recidiva di tale tumore maligno. Gli individui con i seguenti tumori sono ammissibili se diagnosticati e trattati negli ultimi 5 anni: carcinoma duttale in situ della mammella, carcinoma cervicale in situ e carcinoma basocellulare o a cellule squamose della pelle.
• I pazienti in terapia antiretrovirale di combinazione, cioè quelli che sono sieropositivi, non sono idonei a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche o significativa immunosoppressione con Palbociclib.