Tutkimus palbosiklibista yhdessä basedoksifeenin kanssa hormonireseptoripositiivisessa rintasyövässä

Sisällyttämiskriteerit:

• Osallistujilla on oltava histologisesti varmistettu invasiivinen rintasyöpä, joka on etäpesäkkeinen tai paikallisesti edennyt ei-lesekoitavissa. Metastaattisen/ uusiutuvan rintasyövän histologista dokumentaatiota ei vaadita, jos rintasyövän uusiutumisesta on yksiselitteistä näyttöä.
• Estrogeeni- ja/tai progesteronireseptoripositiivinen rintasyöpä (>10 % värjäytyminen), joko primaarisen tai metastaattisen paikan patologian perusteella määritettynä. Keskusvahvistusta ei vaadita.
• HER2-negatiivinen, määritelty 0-1+ immunohistokemian perusteella tai FISH-negatiivinen (HER2-kopioluku <6 ja HER2/CEP17-suhde < 2,0). Keskusvahvistusta ei vaadita.

• Postmenopausaaliset naiset ovat tukikelpoisia. Postmenopausaali määritellään joksikin seuraavista:

  • Ikä ≥60 vuotta
  • Ikä alle 60 ja kuukautiset vähintään 12 kuukautta (jos kemoterapiaa, tamoksifeenia, toremifeenia tai munasarjojen suppressiota ei ole annettu) ja FSH ja estradioli postmenopausaalisella alueella paikallista normaalia vaihteluväliä kohti.
  • Premenopausaaliset naiset, jotka ovat saaneet GnRH-agonistia vähintään 3 peräkkäistä kuukautta ennen tutkimukseen tuloa, ovat kelvollisia. Tämän ryhmän naisten PITÄÄ käyttää GnRH-agonistia protokollahoidon ajan.
  • Tila - kahdenvälisen munanpoiston jälkeinen - riittävän parantumisen jälkeen leikkauksen jälkeen.
  • Naiset, ikä ≥18 vuotta. Miehet suljetaan pois.
  • Koska palbosiklibin ja batsedoksifeenin käytöstä alle 18-vuotiailla osallistujilla ei ole tällä hetkellä saatavilla tietoja annostelusta tai haittavaikutuksista, lapset on suljettu pois tästä tutkimuksesta. Lisäksi rintasyöpä on erittäin harvinainen alle 18-vuotiailla.
• Osallistujilla on oltava RECIST 1.1:n mukaan mitattavissa oleva sairaus. Katso kohdasta 11 mitattavissa olevan sairauden määritelmä.
• Vain luusairaus, jos lyyttisiä vaurioita on myös sallittu, ja hoitovaste arvioidaan MD Andersonin kriteerien perusteella. Katso kohta 11.

• Endokriinisen rintasyöpä, joka määritellään joko:

  • Uusiutunut endokriinisen adjuvanttihoidon aikana tai 1 vuoden sisällä adjuvantti endokriinisen hoidon päättymisestä

    ----tai-

  • Eteneminen vähintään yhden endokriinisen hoitolinjan läpi metastaattisen tai paikallisesti edenneen rintasyövän hoidossa. Aikaisemmin saatujen endokriinisten hoitojen määrää ei ole rajoitettu.
  • Potilaat ovat saattaneet olla saaneet enintään yhden aiemman kemoterapiasarjan metastasoituneen tai ei-leikkauskelpoisen paikallisesti edenneen rintasyövän hoitoon.
  • Potilaat ovat saattaneet aloittaa bisfosfonaattihoidon ennen protokollahoidon aloittamista. Bisfosfonaattihoitoa voidaan jatkaa protokollahoidon aikana. Tällaisilla potilailla on luuvaurioita, joiden katsotaan olevan arvioitavissa etenemisen kannalta
  • Potilaiden on oltava vähintään 2 viikon kuluttua aiemmasta kemoterapiasta tai sädehoidosta tai mistä tahansa tutkimuslääkevalmisteesta, ja toksisuus on palautunut riittävästi lähtötasoon tai asteeseen <1, lukuun ottamatta hiustenlähtöä ja kuumia aaltoja. Aikaisemmalla endokriinisellä hoidolla ei ole poistumisjaksoa.
• ECOG-suorituskykytila ​​0-1 (Liite A)
• Odotettavissa oleva elinikä yli 3 kuukautta

• Halukkuus tutkimusbiopsiaan seuraavissa olosuhteissa:

  • Potilaat, joilla on "helposti saatavilla oleva sairaus"

    • Potilailta, joilla on ihon tai rintakehän seinämän sairaus, jolle voidaan tehdä lävistysbiopsia paikallispuudutuksessa, on suoritettava perusbiopsia ja biopsia taudin etenemisen aikana osana tätä protokollaa.
    • Potilailta, joilla on rintamassa tai kainaloimusolmuke, joka voidaan tehdä kuvaohjatulla ydinbiopsialla, on myös suoritettava perustilan biopsia ja biopsia taudin etenemisen aikana osana tätä protokollaa.
    • Potilaiden, joilla on pahanlaatuinen askitesneste tai pahanlaatuinen keuhkopussin effuusio, jonka tilavuus on riittävä, jotta voidaan taata (joko toimistossa tai kuvaohjattuina), on myös suoritettava perustilan koputus ja koputus taudin etenemisen aikana osana tätä protokollaa. .
    • Potilaat, joille tehdään tutkimusbiopsia tämän protokollan mukaisesti ja joilta on saatu riittämätöntä kudosta, ovat edelleen kelvollisia, eikä heidän tarvitse tehdä toista biopsiaa päästäkseen tutkimukseen.
    • Potilaita lähestytään syklin 1 aikana valinnaisen kudosnäytteen toimittamiseksi tuolloin; tämä biopsia on kuitenkin valinnainen.

  • Potilaat, joilla on "saatavissa oleva sairaus"

    • Vaaditaan potilaita, joilla on potilasta hoitavan onkologin ja toimenpiteen suorittavan lääkärin mielestä mahdollista saada kuvaohjattu tai leikkausbiopsia ja jotka eivät täytä kohdassa 3.1.14.1 kuvattuja "helposti saavutettavan sairauden" kriteerejä. suorittaa perustason biopsia osana tätä protokollaa. Tällaisia ​​kohtia voivat olla, mutta niihin rajoittumatta: maksa, imusolmukkeet, pehmytkudokset, keuhkot, rintakehän seinämä ja luu. Syklin 1 biopsia ja biopsia taudin etenemisen aikana ovat valinnaisia.
    • Biopsiat voidaan tehdä paikallispuudutuksessa tai suonensisäisellä tajuissaan sedaatiolla laitosten standardiohjeiden mukaisesti.
    • Jos biopsia vaatii yleisanestesian, se on sallittu vain, jos kudoksen hankkiminen on kliinisistä syistä välttämätöntä (eli se on kliinisesti aiheellista), ja ylimääräistä kudosta, joka muuten olisi heitetty pois, käytetään sitten tutkimustarkoituksiin. Jos biopsia vaatii yleisanestesian, biopsia kyseisestä paikasta vain tutkimustarkoituksiin ilman samanaikaista kliinistä indikaatiota ei ole sallittu tässä protokollassa.
    • Potilaat, joille tehdään tutkimusbiopsia tämän protokollan mukaisesti ja joilta on saatu riittämätöntä kudosta, ovat edelleen kelvollisia, eikä heidän tarvitse tehdä toista biopsiaa päästäkseen tutkimukseen.
    • Joillekin potilaille on saatettu tehdä kliinisesti indikoitu biopsia taudin äskettäisen etenemisen jälkeen. Ylimääräistä esikäsittelybiopsiaa ei tarvita, jos näytettä voidaan käyttää tässä protokollassa kuvattuihin korrelatiivisiin tutkimuksiin.
    • Potilaita lähestytään etenemisen ajankohtana valinnaisen kudosnäytteen toimittamiseksi tuolloin; etenemisbiopsian aika on kuitenkin valinnainen.

  • Muut potilaat

    • Potilaiden, joilla ei ole biopsialla mahdollista sairautta, ei vaadita koepalaa osana tutkimukseen osallistumista.
    • Lisäksi potilailta, joita hoidetaan terapeuttisilla annoksilla antikoagulanttia (antikoagulantteja), ei vaadita biopsiaa osana tutkimukseen osallistumista. Jos se koetaan kliinisesti sopivaksi hoitavan lääkärin suorittamasta antikoagulaatiosta (ts. ihonlävistysbiopsiasta) huolimatta, biopsia on sallittu, sitä ei yksinkertaisesti vaadita.
    • Metastaattisen taudin paikat ja syy, miksi tautia ei voida ottaa biopsialla, tulee dokumentoida sairauskertomus- ja tapausraporttilomakkeissa.
    • Potilaiden, joille ei tehdä lähtötilanteen biopsiaa, on saatava koko PI:n hyväksyntä tutkimukseen osallistumiselle ennen protokollahoidon aloittamista. Vain potilaat, joilla on sairaus, jota ei voida käyttää biopsialla, voivat osallistua tutkimukseen ilman lähtötason biopsiaa.

• Osallistujilla tulee olla normaali elinten ja ytimen toiminta seuraavasti:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1500/mcL
  • Verihiutaleet ≥100 000/mcL
  • Hgb ≥9 mg/dl (joka voi olla verensiirron jälkeen)

  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x laitoksen normaalin yläraja (potilaat, joilla

    ---- dokumentoidun Gilbertin taudin kokonaisbilirubiinin sallitaan enintään 3x ULN)

  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 X laitoksen yläraja, jos ei maksametastaaseja; ja ≤ 5 X laitoksen yläraja, jos maksametastaaseja esiintyy.
  • Kreatiniini ≤ 2X normaalin laitoksen yläraja
  • Lähtötason QTc ≤ 480 ms
• Kyky ottaa suun kautta otettavia lääkkeitä.
• Palbosiklibin ja batsedoksifeenin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Jos nainen jostain syystä tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana osallistuessaan tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.
• Naisten, jotka ovat siirtyneet vaihdevuosien jälkeen GNRH-agonistien käytön vuoksi, ja miesten on käytettävä riittävää ehkäisyä protokollahoidon ajan ja 6 kuukauden ajan viimeisen palbosiklib- ja batsedoksifeeniannoksen jälkeen. Riittävä ehkäisy on määritelty yhdeksi erittäin tehokkaaksi ei-hormonaaliseksi ehkäisymuodoksi tai kahdeksi tehokkaaksi ei-hormonaaliseksi ehkäisyksi potilaan ja/tai kumppanin toimesta.

• Erittäin tehokkaat ei-hormonaaliset ehkäisymenetelmät, jotka johtavat alhaiseen epäonnistumisprosenttiin (eli alle 1 % vuodessa), kun niitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein, pidetään erittäin tehokkaina ehkäisymuotoina. Seuraavat ei-hormonaaliset ehkäisymenetelmät ovat hyväksyttäviä:

  • Todellinen raittius, kun se on potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaista. [Ajoittainen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireenmukaiset ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.

  • Miesten sterilointi (asianmukaiset vasektomian jälkeiset asiakirjat siittiöiden puuttumisesta siemensyöksyssä). Naispotilaiden vasektomoidun mieskumppanin tulee olla ainoa kumppani.

    --- TAI

  • Tehokas ei-hormonaalinen ehkäisy

Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää kahta seuraavista tehokkaista ehkäisymenetelmistä:

• Ei-hormonaalisen kohdunsisäisen laitteen (IUD) tai kohdunsisäisen järjestelmän (IUS) asettaminen. Käytettävän laitteen tyyppi on otettava huomioon, koska tietyille tyypeille, kuten teräs- tai kuparilangalle, on ilmoitettu korkeampia vikoja.
• Kondomi, jossa on siittiöitä tappava vaahto/geeli/kalvo/voide/peräpuikko.

• Okklusiivinen suojus (kalvo tai kohdunkaulan/holvikorkki), jossa on siittiöitä tuhoava vaahto/geeli/kalvo/voide/peräpuikko. Esteehkäisyvälineiden käyttöä tulee aina täydentää spermisidillä.

  - Huomioi seuraavat asiat:

• Epäonnistumisen määrät osoittavat, että pallea ja ondom eivät yksinään käytettynä ole kovin tehokkaita ehkäisymuotoja. Tästä syystä ylimääräisten siittiöiden torjunta-aineiden käyttö antaa lisää teoreettista ehkäisyä.

• Spermisidit eivät kuitenkaan yksinään ole tehokkaita estämään raskautta, kun koko siemensyöksy on läikkynyt. Siksi spermisidit eivät ole este ehkäisymenetelmä, eikä niitä tule käyttää yksinään.

  • On huomattava, että tarvitaan kaksi tehokasta ehkäisyä. Kaksoissulkumenetelmä on hyväksyttävä, mikä määritellään kondomiksi ja okklusiiviseksi korkiksi (kalvo tai kohdunkaulan/holvikorkki), jossa on siittiöitä tappavaa vaahtoa/geeliä/kalvoa/voidetta/peräpuikkoa. Premenopausaaliset naiset, jotka ovat saaneet GnRH-agonistia vähintään 3 peräkkäistä kuukautta ennen tutkimukseen tuloa, ovat kelvollisia. Tämän ryhmän naisten PITÄÄ käyttää GnRH-agonistia protokollahoidon ajan. Tällaisia ​​potilaita tulee neuvoa, että pelkät GnRH-agonistit eivät välttämättä ole riittävä ehkäisykeino ja että asianmukaista ehkäisyä (hormonaali- tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) tulee käyttää ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimukseen osallistumisen ajan.
  • Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.

Poissulkemiskriteerit:

• Aiempi hoito CDK4/6-estäjillä ja/tai batsedoksifeenilla.
• Osallistujat eivät saa vastaanottaa muita tutkimusaineita.
• Samanaikainen hoito kaupallisilla aineilla tai muilla aineilla, joiden tarkoituksena on hoitaa osallistujan pahanlaatuista kasvainta, mukaan lukien endokriininen hoito, kemoterapia ja/tai kohdennettu hoito, lukuun ottamatta bisfosfonaatteja ja GnRH-agonisteja, kuten kohdissa 3.1.4. ja 3.1.9.
• Hoitamattomat tai etenevät aivometastaasit. Potilaat, joilla on hoidettuja aivometastaaseja, jotka eivät vaadi kroonista kortikosteroidia oireiden hallintaan, ovat kelvollisia.
• Odottaa sisäelinten kriisiä hoitavan tutkijan mielestä.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin palbosiklib ja/tai batsedoksifeeni.
• Osallistujat, jotka saavat lääkkeitä tai aineita, jotka ovat vahvoja CYP3A-isoentsyymien estäjiä tai indusoijia, eivät ole tukikelpoisia. Liitteessä D on luettelot lääkkeistä ja aineista, jotka tunnetaan tai voivat olla vuorovaikutuksessa CYP3A-isoentsyymien kanssa. Koska näiden aineiden luettelot muuttuvat jatkuvasti, on tärkeää tarkistaa säännöllisesti päivitettävä luettelo, kuten http://medicine .iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; lääketieteelliset viitetekstit, kuten Physicians' Desk Reference, voivat myös tarjota näitä tietoja. Osana ilmoittautumis-/tietoisen suostumuksen toimenpiteitä potilasta neuvotaan yhteisvaikutusten riskeistä muiden aineiden kanssa ja siitä, mitä tehdä, jos uusia lääkkeitä on määrättävä tai potilas harkitsee uuden itsehoitolääkkeen hankkimista tai kasviperäinen tuote.
• Nykyinen sellaisten lääkkeiden käyttö, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa (katso liite C)
• Koehenkilöt, joilla on immunosuppressiota vaativa elinsiirrännäinen.
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista. Jokaisen tutkijan on arvioitava kyky noudattaa tutkimusvaatimuksia tutkimukseen osallistumisen seulonnan yhteydessä.
• Raskaana olevat naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, koska palbosiklibin ja batsedoksifeenin vaikutuksia kehittyvään sikiöön ei tunneta. Imetys tulee lopettaa ennen tutkimukseen aloittamista.
• Henkilöt, joilla on ollut jokin muu pahanlaatuinen kasvain, eivät ole tukikelpoisia lukuun ottamatta seuraavia tilanteita. Henkilöt, joilla on ollut muita pahanlaatuisia kasvaimia, ovat kelvollisia, jos he ovat olleet taudista vapaat vähintään 5 vuotta ja tutkijan mukaan heillä on alhainen riski pahanlaatuisen kasvaimen uusiutumiselle. Henkilöt, joilla on seuraavat syövät, ovat kelpoisia, jos ne on diagnosoitu ja hoidettu viimeisen 5 vuoden aikana: rintasyöpä in situ, kohdunkaulan syöpä in situ ja ihon tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä.
• Antiretroviraalista yhdistelmähoitoa saavat potilaat eli HIV-positiiviset potilaat eivät ole tukikelpoisia, koska Palbociclib voi aiheuttaa farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia tai merkittävää immunosuppressiota.