En studie av Palbociclib i kombinasjon med bazedoxifen i hormonreseptorpositiv brystkreft

Inklusjonskriterier:

• Deltakerne må ha histologisk bekreftet invasiv brystkreft som er metastatisk eller ikke-opererbar lokalt avansert. Histologisk dokumentasjon av metastatisk/residiverende brystkreft er ikke nødvendig dersom det er entydig bevis for residiv av brystkreften.
• Østrogen- og/eller progesteronreseptorpositiv brystkreft (>10 % farging), bestemt av patologi fra enten primære eller metastatiske steder. Sentral bekreftelse er ikke nødvendig.
• HER2-negativ, definert som 0-1+ ved immunhistokjemi eller FISH-negativ (HER2-kopinummer <6 og HER2/CEP17-forhold < 2,0). Sentral bekreftelse er ikke nødvendig.

• Postmenopausale kvinner er kvalifisert. Postmenopausal er definert som ett av følgende:

  • Alder ≥60 år
  • Alder <60 og amenoré i 12 eller flere måneder (i fravær av kjemoterapi, tamoxifen, toremifen eller ovariesuppresjon) og FSH og østradiol i postmenopausalt område per lokalt normalområde.
  • Premenopausale kvinner som har vært på en GnRH-agonist i minst 3 måneder på rad før studiestart er kvalifisert. Kvinner i denne gruppen MÅ forbli på GnRH-agonisten så lenge protokollbehandlingen varer.
  • Status-post bilateral ooforektomi-Etter tilstrekkelig tilheling etter operasjon.
  • Kvinner, alder ≥18 år. Menn er ekskludert.
  • Fordi det for øyeblikket ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata om bruk av palbociclib og bazedoxifen hos deltakere <18 år, er barn ekskludert fra denne studien. I tillegg er brystkreft ekstremt sjelden hos personer under 18 år.
• Deltakere må ha målbar sykdom ved RECIST 1.1. Se avsnitt 11 for definisjon av målbar sykdom.
• Kun bensykdom hvis det er lytiske lesjoner er også tillatt, og behandlingsrespons vil bli evaluert basert på MD Anderson-kriteriene. Se avsnitt 11.

• Endokrin resistent brystkreft, definert som enten:

  • Tilbakefall under adjuvant endokrin behandling eller innen 1 år etter fullført adjuvant endokrin behandling

    --- -eller-

  • Progresjon gjennom minst én linje med endokrin terapi for metastatisk eller lokalt avansert brystkreft. Det er ingen begrensning på antall tidligere endokrine behandlinger mottatt.
  • Pasienter kan ha mottatt opptil én tidligere linje med kjemoterapi for metastatisk eller ikke-opererbar lokalt avansert brystkreft.
  • Pasienter kan ha startet bisfosfonatbehandling før oppstart av protokollbehandling. Bisfosfonatbehandling kan fortsette under protokollbehandling. Slike pasienter vil ha beinlesjoner som anses som evaluerbare for progresjon
  • Pasienter må være minst 2 uker fra tidligere kjemoterapi eller strålebehandling, eller ethvert undersøkelseslegemiddel, med tilstrekkelig gjenoppretting av toksisitet til baseline, eller grad <1, med unntak av alopecia og hetetokter. Det er ingen utvaskingsperiode for tidligere endokrin behandling.
• ECOG-ytelsesstatus 0-1 (vedlegg A)
• Forventet levetid på mer enn 3 måneder

• Vilje til å gjennomgå forskningsbiopsi under følgende omstendigheter:

  • Pasienter med "lett tilgjengelig sykdom"

    • Pasienter med hud- eller brystveggsykdom som er mottakelig for en slagbiopsi under lokalbedøvelse, må gjennomgå en baselinebiopsi og en biopsi på tidspunktet for sykdomsprogresjon som en del av denne protokollen.
    • Pasienter med en brystmasse eller aksillær lymfeknute som er mottakelig for en bildeveiledet kjernebiopsi, må også gjennomgå en baselinebiopsi og en biopsi på tidspunktet for sykdomsprogresjon som en del av denne protokollen.
    • Pasienter med ondartet ascitesvæske eller en ondartet pleural effusjon med tilstrekkelig volum til å kunne tappes (enten på kontoret eller bildeveiledet) må også gjennomgå en baseline tap og et tap på tidspunktet for sykdomsprogresjon som en del av denne protokollen .
    • Pasienter som gjennomgår en forskningsbiopsiprosedyre for formålet med denne protokollen, og som får utilstrekkelig vev, er fortsatt kvalifisert og er ikke pålagt å gjennomgå en gjentatt biopsi for å delta i studien.
    • Pasienter vil bli kontaktet under syklus 1 om å gi en valgfri vevsprøve på det tidspunktet; denne biopsien vil imidlertid være valgfri.

  • Pasienter med "tilgjengelig sykdom"

    • Pasienter med steder som menes å være tilgjengelige for en bildeveiledet eller snittbiopsi etter oppfatning av pasientens behandlende onkolog og lege som utfører prosedyren, og som ikke oppfyller kriteriene for "lett tilgjengelig sykdom" som beskrevet i avsnitt 3.1.14.1, er påkrevd. å gjennomgå en baseline biopsi som en del av denne protokollen. Slike steder kan inkludere, men er ikke begrenset til: lever, lymfeknuter, bløtvev, lunge, brystvegg og bein. Syklus 1-biopsi og biopsi på tidspunktet for sykdomsprogresjon er valgfrie.
    • Biopsier kan gjøres med lokalbedøvelse eller intravenøs bevisst sedasjon, i henhold til standard institusjonelle retningslinjer.
    • Hvis en biopsi krever generell anestesi, er den bare tillatt hvis vevssamling er nødvendig av kliniske årsaker (dvs. er klinisk indisert), og overflødig vev som ellers ville blitt kassert, brukes deretter til forskningsformål. Hvis en biopsi krever generell anestesi, er en biopsi av dette stedet kun for forskningsformål, uten en samtidig klinisk indikasjon, ikke tillatt i denne protokollen.
    • Pasienter som gjennomgår en forskningsbiopsiprosedyre for formålet med denne protokollen, og som får utilstrekkelig vev, er fortsatt kvalifisert og er ikke pålagt å gjennomgå en gjentatt biopsi for å delta i studien.
    • Noen pasienter kan ha hatt en klinisk indisert biopsi etter nylig sykdomsprogresjon. Ingen ytterligere biopsi før behandling er nødvendig hvis den prøven kan brukes til de korrelative studiene beskrevet i denne protokollen.
    • Pasienter vil bli kontaktet på tidspunktet for progresjon om å gi en valgfri vevsprøve på det tidspunktet; tidspunktet for progresjonsbiopsi vil imidlertid være valgfritt.

  • Andre pasienter

    • Pasienter som ikke har en biopsi-tilgjengelig sykdom er ikke pålagt å gjennomgå en biopsi som en del av studiedeltakelsen.
    • I tillegg er pasienter som behandles med terapeutiske doser antikoagulant(er), ikke pålagt å gjennomgå en biopsi som en del av studiedeltakelsen. Hvis det føles klinisk hensiktsmessig til tross for antikoagulasjon (dvs. en hudpunchbiopsi, osv.) av den behandlende legen, er en biopsi tillatt, det er rett og slett ikke nødvendig.
    • Stedene for metastatisk sykdom og årsaken til at sykdommen ikke er biopsi-tilgjengelig bør dokumenteres i journalen og saksrapportskjemaet.
    • Pasienter som ikke gjennomgår baseline-biopsi må ha studiedeltakelsen godkjent av den overordnede PI før oppstart av protokollbehandling. Bare pasienter som har en biopsi utilgjengelig sykdom kan delta i studien uten krav om baseline biopsi.

• Deltakere må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • Absolutt nøytrofiltall ≥1500/mcL
  • Blodplater ≥100 000/mcL
  • Hgb ≥9 mg/dL (som kan være etter transfusjon)

  • Total bilirubin ≤1,5 ​​X institusjonell øvre normalgrense (pasienter med

    ---- dokumentert Gilberts sykdom er tillatt totalt bilirubin opp til 3X ULN)

  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 X institusjonell øvre grense dersom ingen levermetastaser; og ≤ 5 X institusjonell øvre grense hvis levermetastaser er tilstede.
  • Kreatinin ≤ 2X institusjonell øvre normalgrense
  • Baseline QTc ≤ 480 ms
• Evne til å ta orale medisiner.
• Effekten av palbociclib og bazedoxifen på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Hvis, av en eller annen grunn, en kvinne skulle bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
• Kvinner som er gjort postmenopausale ved bruk av GNRH-agonister, og menn er pålagt å bruke adekvat prevensjon under protokollbehandlingen og i 6 måneder etter siste dose palbociclib og bazedoxifen. Adekvat prevensjon er definert som én svært effektiv ikke-hormonell prevensjonsform eller to effektive former for ikke-hormonell prevensjon av pasienten og/eller partneren.

• Svært effektive ikke-hormonelle prevensjonsmetoder prevensjon som resulterer i en lav feilrate (dvs. mindre enn 1 % per år) når de brukes konsekvent og riktig, anses som svært effektive former for prevensjon. Følgende ikke-hormonelle prevensjonsmetoder er akseptable:

  • Ekte avholdenhet når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. [Periodisk abstinens (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske metoder etter eggløsning) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder].

  • Hannsterilisering (med passende dokumentasjon etter vasektomi på fravær av sæd i ejakulatet). For kvinnelige pasienter bør den vasektomiserte mannlige partneren være den eneste partneren.

    --- ELLER

  • Effektiv ikke-hormonell prevensjon

Alternativt kan to av følgende effektive prevensjonsformer brukes i stedet:

• Plassering av ikke-hormonell intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS). Det bør tas hensyn til typen enhet som brukes, siden det er oppgitt høyere feilprosent for visse typer, f.eks. stål- eller kobbertråd.
• Kondom med sæddrepende skum/gel/film/krem/stikkpille.

• Okklusiv hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter) med sæddrepende skum/gel/film/krem/stikkpille. Bruk av barriereprevensjonsmidler bør alltid suppleres med bruk av sæddrepende middel.

  - Følgende bør bemerkes:

• Feilfrekvenser indikerer at når de brukes alene, er mellomgulvet og ondomen ikke svært effektive former for prevensjon. Derfor gir bruk av ekstra spermicider ekstra teoretisk prevensjonsbeskyttelse.

• Imidlertid er sæddrepende midler alene ineffektive for å forhindre graviditet når hele ejakulatet er sølt. Derfor er ikke sæddrepende midler en barrieremetode for prevensjon og bør ikke brukes alene.

  • Det skal bemerkes at det kreves to former for effektiv prevensjon. En dobbel barrieremetode er akseptabel, som er definert som kondom og okklusive hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter) med sæddrepende skum/gel/film/krem/stikkpille. Premenopausale kvinner som har vært på en GnRH-agonist i minst 3 måneder på rad før studiestart er kvalifisert. Kvinner i denne gruppen MÅ forbli på GnRH-agonisten så lenge protokollbehandlingen varer. Slike pasienter bør informeres om at GnRH-agonister alene kanskje ikke er adekvat prevensjon, og at adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) bør brukes før studiestart og under varigheten av studiedeltakelsen.
  • Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med en CDK4/6-hemmer og/eller bazedoxifen.
• Det kan hende at deltakerne ikke mottar andre undersøkelsesmidler.
• Samtidig behandling med kommersielle midler eller andre midler med den hensikt å behandle deltakerens malignitet, inkludert endokrin terapi, kjemoterapi og/eller målrettet terapi, med unntak av bisfosfonater og GnRH-agonister, som beskrevet i avsnitt 3.1.4 og 3.1.9.
• Ubehandlede eller progressive hjernemetastaser. Pasienter med behandlede hjernemetastaser som ikke krever kroniske kortikosteroider for symptomkontroll er kvalifisert.
• I påvente av visceral krise, etter den behandlende etterforskerens mening.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som palbociclib og/eller bazedoxifen.
• Deltakere som får medisiner eller stoffer som er sterke hemmere eller indusere av CYP3A-isoenzymer er ikke kvalifisert. Lister med medisiner og stoffer kjent eller med potensial til å interagere med CYP3A-isoenzymene er gitt i vedlegg D. Fordi listene over disse midlene er i stadig endring, er det viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert liste som http://medicine .iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medisinske referansetekster som Physicians' Desk Reference kan også gi denne informasjonen. Som en del av prosedyrene for innmelding/informert samtykke vil pasienten bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres dersom nye medisiner må forskrives eller hvis pasienten vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt.
• Nåværende bruk av legemidler som er kjent for å forlenge QT-intervallet (se vedlegg C)
• Personer med organallograft som krever immunsuppresjon.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav. Evnen til å oppfylle studiekrav skal vurderes av hver etterforsker på tidspunktet for screening for studiedeltakelse.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi effekten av palbociclib og bazedoxifen på et foster i utvikling er ukjent. Amming bør avbrytes før man begynner på studien.
• Personer med en historie med en annen malignitet er ikke kvalifisert bortsett fra følgende omstendigheter. Personer med en historie med andre maligniteter er kvalifisert hvis de har vært sykdomsfrie i minst 5 år og vurderes av etterforskeren å ha lav risiko for tilbakefall av den maligniteten. Personer med følgende kreftformer er kvalifisert hvis de er diagnostisert og behandlet i løpet av de siste 5 årene: duktalt karsinom in situ i brystet, livmorhalskreft in situ og basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden.
• Pasienter på antiretroviral kombinasjonsbehandling, det vil si de som er HIV-positive, er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner eller betydelig immunsuppresjon med Palbociclib.